În ultimii ani, o gamă largă de studii preclinice și clinice a condus la o înțelegere importantă a rolului virusurilor în patogeneza astmului și în exacerbări, precum și a factorilor mediatori implicați în aceste procese. Într-un articol publicat în mai 2020 în Journal of Allergy and Clinical Immunology, Comitetul Microbes in Allergy al Academiei Americane de Alergologie, Asthma & Imunologie a trecut în revistă descoperirile notabile din acest domeniu.1
Polimorfisme și genele imune innate
În mai multe cohorte, cercetătorii au identificat polimorfisme în genele antivirale și imune innate, inclusiv STAT4, JAK2, MX1, VDR, DDX58 și EIF2AK2, iar aceste polimorfisme sunt asociate cu susceptibilitatea și severitatea virusurilor respiratorii, exacerbările astmului induse de virus și fenotipurile de astm sau de respirație șuierătoare induse de virus.2 În plus, diverse gene, inclusiv ADAM33, IL4R, CD14, TNF, IL13 și IL1RL1, au fost asociate atât cu severitatea bolii, cât și cu riscul de astm.1
Rhinovirusuri
Continue Reading
S-a constatat că virulența rinovirusurilor variază în funcție de specie, 1 studiu arătând șanse mai mari de îmbolnăviri moderate sau severe cu rinovirus A (odds ratio , 8.2; 95% CI, 2,7-25,0] și rhinovirus C (OR, 7,6; 95% CI, 2,6-23,0) în comparație cu rhinovirusul B în probele de lavaj nazal recoltate de la 209 sugari.3 Constatările au mai arătat că un număr mai mare de îmbolnăviri cu wheezing au fost cauzate de rinovirusul A (n=27) și C (n=14) în comparație cu rinovirusul B (n=0).
Studii recente au constatat că infecția cu rinovirus „duce la exprimarea citokinelor derivate din epiteliu IL-25, IL-33 și a limfopoietinei stromale timice, precum și la o creștere a celulelor ILC2 ca sursă importantă de IL-13 din căile respiratorii”, după cum se explică în noua analiză.1 Aceste căi sunt, de asemenea, cunoscute ca fiind implicate în răspunsul la rinovirus și în exacerbările de astm asociate la om. Șoarecii tratați cu anti-IL-25 au demonstrat o atenuare a expansiunii ILC2, a metaplaziei mucoase și a răspunsului căilor respiratorii.4
Virusul sincițial respirator
În cercetările publicate în 2017, utilizarea palivizumabului pentru a preveni virusul sincițial respirator (VSR) sever la sugarii cu risc ridicat a dus la o reducere a wheezing-ului recurent diagnosticat de medic în primii 6 ani de viață (15,3% vs. 31,6% în grupurile tratate vs. netratate, respectiv ).5 Cu toate acestea, această strategie nu a afectat riscul de apariție a astmului. „În cele din urmă, RSV pare să aibă cel mai mare impact asupra riscului de astm în timpul unei ferestre critice de dezvoltare a plămânilor pentru copiii născuți în timpul toamnei (în emisfera nordică), care au aproximativ 4 luni de vârstă în timpul vârfului sezonului de iarnă al RSV”, potrivit documentului AAAAI.1
Rolul bacteriilor specifice
O serie de constatări sugerează o legătură între prezența unor bacterii specifice și gravitatea bolii, inclusiv rezultatele mai multor studii asupra sugarilor care indică faptul că prezența Streptococcus, Moraxella sau Haemophilus în cadrul căilor respiratorii superioare în timpul infecțiilor respiratorii superioare a fost asociată cu o probabilitate mai mare de simptome la nivelul căilor respiratorii inferioare. Bronșiolita cu RSV a fost legată de o abundență crescută de Streptococcus și Haemophilus, în timp ce rinoviroza-bronșiolita a fost legată de o abundență crescută de Moraxella și Haemophilus.
Constatările indică o legătură între prezența bacteriilor și inflamația căilor respiratorii. De exemplu, cercetătorii au observat o asociere între colonizarea cu Haemophilus influenzae a căilor respiratorii ale sugarului înainte de infecția virală și o expresie crescută a citokinelor inflamatorii locale. La modelele de șoareci, administrarea intranazală de Lactobacillus rhamnosus a fost asociată cu un răspuns imunitar îmbunătățit, ceea ce poate indica faptul că anumite bacterii ar putea avea efecte protectoare și profilactice împotriva infecției virale.6
Microbiota intestinală
Dovezile acumulate sugerează că microbiomul intestinal influențează apărarea imunitară antivirală și dezvoltarea astmului, inclusiv un studiu anterior care a demonstrat că microbiota comensală intactă a fost necesară pentru activarea corectă a inflammasomilor ca răspuns la infecția cu virusul gripal respirator.7
Studiile au elucidat faptul că „componente unice ale genomului viral contribuie la boala respiratorie, iar cunoașterea acestor factori poate ajuta, de asemenea, la dezvoltarea strategiilor vaccinale și terapeutice care vizează proteinele responsabile de caracteristicile specifice ale bolii.”1
Potențialul tratamentului pre-sezonier
În studiul PROSE (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01430403) la copii cu astm atopic, tratamentul pre-sezonier cu omalizumab a scăzut exacerbările de toamnă în comparație cu placebo și stimularea cu corticosteroizi inhalatori.8 Omalizumab a îmbunătățit, de asemenea, răspunsurile interferon-α la rinovirus, iar creșterile mai mari de interferon-α au fost asociate cu mai puține exacerbări (OR, 0,14; 95% CI, 0,01-0,88).
Suplimentarea cu vitamina D
Într-o meta-analiză a 2 studii clinice, suplimentarea cu vitamina D (2400 sau 4000 UI pe zi) în timpul sarcinii a dus la o reducere cu 25% a astmului și/sau a riscului de wheeze recurent la sugari în primii 3 ani de viață, în special la femeile cu niveluri serice adecvate de vitamina D la momentul inițial.9 „S-a sugerat că efectele benefice ale vitaminei D pot fi legate de îmbunătățirea creșterii și dezvoltării pulmonare in utero și de promovarea efectelor antimicrobiene, reducând astfel infecțiile respiratorii din primii ani de viață și/sau oferind efecte de modulare imunitară”, au scris autorii raportului AAAI.1
Autorii anticipează că cercetările din următorii 5 ani vor clarifica și mai mult rolul microbiotei respiratorii și intestinale în dezvoltarea astmului indus de viruși. Aceștia subliniază, de asemenea, importanța prevenției primare un obiectiv major pentru a minimiza efectul infecțiilor virale asupra respirației șuierătoare și a astmului.
Pentru o discuție suplimentară cu privire la efectul virușilor asupra astmului, am luat legătura cu James E. Gern MD, profesor de pediatrie și medicină; șef al Diviziei de Alergologie, Imunologie și Reumatologie; și vicepreședinte al Departamentului de Cercetare din cadrul Departamentului de Pediatrie de la Facultatea de Medicină și Sănătate Publică a Universității din Wisconsin din Madison. Dr. Gern a fost coautor al unei recenzii din 2017 privind rolul infecțiilor virale în dezvoltarea și exacerbarea astmului la copii.10
Ce se știe până în prezent despre efectele virusurilor respiratorii asupra astmului și ce s-a observat până acum cu COVID-19 în special?
Dr. Gern: Virusurile sunt legate de astm la toate grupele de vârstă. Bebelușii care au respirație șuierătoare din cauza virusurilor respiratorii sunt foarte susceptibili să dezvolte astm. VSR poate fi legat de astmul non-alergic, în timp ce copiii cu alergii care fac wheeze cu rinovirusuri au un risc foarte mare de a dezvolta astm.
La copiii și adulții cu astm stabilit, virusurile respiratorii sunt cauze comune de exacerbări acute ale astmului. Bolile COVID-19 pot provoca, de asemenea, boli cu respirație șuierătoare, dar este mai probabil să provoace simptome asemănătoare răcelii sau gripei.
Care sunt unele dintre provocările terapeutice în tratarea virusurilor respiratorii la pacienții cu astm și cum ar trebui abordate acestea în practica clinică?
Dr. Gern: Pacienții cu astm care contractează o infecție cu virusuri respiratorii sunt expuși riscului de respirație șuierătoare acută, iar aceasta poate evolua uneori spre o exacerbare acută. În prezent, nu există tratamente antivirale care să prevină sau să trateze o exacerbare continuă a astmului indusă de virus. În schimb, prevenția se concentrează pe minimizarea inflamației de bază a căilor respiratorii folosind tratamente precum corticosteroizii inhalatori și – pentru astmul mai sever – tratamente cu substanțe biologice.
Ce părere aveți despre noul raport al grupului de lucru AAAAI pe această temă?
Dr. Gern: Acest document este un rezumat frumos despre ce indivizi sunt expuși riscului de respirație șuierătoare și exacerbări induse de virusuri, despre strategiile actuale de tratament și prevenire și despre cercetările în curs de desfășurare privind mecanismele și noile abordări ale tratamentului.
Ce ar trebui să fie în centrul cercetărilor viitoare în ceea ce privește efectul virușilor asupra astmului?
Dr. Gern: Antiviralele cu eficacitate împotriva rinovirusurilor ar fi o opțiune de tratament binevenită și ar putea ajuta, de asemenea, la prevenirea astmului la sugarii predispuși la wheezinguri recurente. Microbiomul căilor respiratorii este un cofactor important pentru wheeze-ul indus de virusuri, iar mai multe informații în acest domeniu ar putea conduce la tratamente. Având în vedere că inflamația alergică crește riscul de boli cu wheezing induse de virusuri, tratarea inflamației de bază în astm are mult sens. În cele din urmă, o mai bună înțelegere a mecanismelor naturale de rezistență împotriva virusurilor respiratorii este posibil să aducă noi ținte pentru terapie.
1. Altman MC, Beigelman A, Beigelman A, Ciaccio C, et al. Evoluția conceptelor privind modul în care virușii au un impact asupra astmului: un raport al grupului de lucru al Comitetului Microbes in Allergy al Academiei Americane de Alergologie, Asthma & Imunologie. J Allergy Clin Immunol. 2020;145(5):1332-1344. 2020;145(5):1332-1344.
2. Loisel DA, Du G, Ahluwalia TS, et al. Asociații genetice cu bolile respiratorii virale și controlul astmului la copii. Clin Exp Allergy. 2016;46(1):112-124.
3. Lee WM, Lemanske RF Jr, Evans MD, et al. Human rhinovirus species and season of infection determine illness severity. Am J Respir Crit Care Med. 2012;186(9):886-891.
4. Hong JY, Bentley JK, Chung Y, et al. Rinovirusul neonatal induce metaplazia mucoasă și hiperreactivitatea căilor respiratorii prin IL-25 și celulele limfoide înnăscute de tip 2. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(2):429-439.
5. Mochizuki H, Kusuda S, Okada K, et al. Profilaxia cu palivizumab la nou-născuții prematuri și wheezingul recurent ulterior. Studiu de urmărire de șase ani. Am J Respir Crit Care Med. 2017;196(1):29-38.
6. Tomosada Y, Chiba E, Zelaya H, et al. Tulpinile de Lactobacillus rhamnosus administrate pe cale nazală modulează diferențiat răspunsurile imune antivirale respiratorii și induc protecție împotriva infecției cu virusul sincițial respirator. BMC Immunol. 2013;14:40.
7. Ichinohe T, Pang IK, Kumamoto Y, et al. Microbiota reglează apărarea imunitară împotriva infecției cu virusul gripal A din tractul respirator. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(13):5354-5359.
8. Teach SJ, Gill MA, Togias A, et al. Preseasonal treatment with either with omalizumab or an inhaled corticosteroid boost to prevent fall asthma exacerbations. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(6):1476-1485.
9. Wolsk HM, Chawes BL, Litonjua AA, et al. Suplimentarea prenatală cu vitamina D reduce riscul de astm / wheeze recurent în copilăria timpurie: O analiză combinată a două studii controlate randomizate. PLoS One. 2017;12(10):e0186657.
10. Jartti T, Gern JE. Rolul infecțiilor virale în dezvoltarea și exacerbarea astmului la copii. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(4):895-906.