Cercetarea extensivă a descris simptomele individuale ale depresiei; cu toate acestea, semnificația simptomelor individuale nu a fost revizuită în mod sistematic anterior. Aici, descriem modul în care atenția acordată simptomelor specifice a condus la perspective în cercetarea privind biomarkerii, eficacitatea antidepresivelor, factorii de risc ai depresiei, afectarea funcționării psihologice și efectele cauzale între anumite simptome de depresie.
Specificitatea simptomelor în cercetarea biomarkerilor
În ciuda cheltuielilor extraordinare de cercetare și a studiilor de asociere la nivel de genom de mari dimensiuni, nu au fost identificați markeri biologici patognomonici ai depresiei. Aceasta a fost o dezamăgire majoră. În 1980, preambulul DSM-III prevedea că biomarkerii asociați cu majoritatea diagnosticelor vor fi identificați până la apariția DSM-IV; 35 de ani și două versiuni ale DSM mai târziu, și cu excepția unor tulburări neurologice, niciun test biologic pentru tulburările mintale nu a fost pregătit pentru a fi inclus în seturile de criterii pentru DSM-5, și niciun diagnostic psihiatric nu poate fi validat prin biomarkeri de laborator sau imagistici
Pentru cercetarea depresiei, rezultatele sunt în mod specific dezamăgitoare. Într-un studiu recent de mare amploare de asociere la nivel de genom cu 34.549 de subiecți, nici un singur locus nu a atins semnificația la nivel de genom . Acest lucru este în concordanță cu numeroase alte studii genetice mari care nu au reușit să identifice nicio asociere confirmată pentru MDD . Studiile care prezic răspunsul la antidepresive prin variante genetice comune au condus la rezultate la fel de dezamăgitoare .
Analiza simptomelor specifice oferă oportunități de investigare a factorilor biologici care pot fi legați de sindroame specifice. Jang et al. au arătat că 14 simptome de depresie diferă unele de altele în ceea ce privește gradul lor de heritabilitate (intervalul h2, 0-35%). Simptomele somatice, cum ar fi pierderea poftei de mâncare și pierderea libidoului, precum și cognițiile, cum ar fi sentimentul de vinovăție sau lipsa de speranță (reflectând probabil trăsături de personalitate ereditare), au prezentat coeficienți de heritabilitate mai mari decât alte simptome, cum ar fi afecțiunea negativă sau lacrimogeneza. Un alt studiu a evidențiat asocieri diferențiate ale simptomelor cu polimorfisme genetice specifice; de exemplu, simptomul „insomnie medie” evaluat prin HRSD a fost corelat cu haplotipul GGCCGGGC din primul bloc haplotipic al TPH1. În plus, un raport recent realizat pe 7.500 de gemeni a identificat trei factori genetici care au prezentat asociații diferențiale pronunțate cu simptome specifice ale MDD ; autorii au concluzionat că „sindromul DSM-IV al MD nu reflectă o singură dimensiune a răspunderii genetice” (p. 599). Guintivano și Brown au analizat mai multe eșantioane independente de creiere post-mortem și eșantioane de sânge de la subiecți în viață pentru a documenta faptul că 80% din variația unuia dintre cele mai relevante simptome specifice, comportamentul suicidar, ar putea fi explicată prin modul în care polimorfismele genei SKA2 au interacționat cu anxietatea și stresul.
Îndepărtându-se de gene și de expresia genetică pentru a ajunge la hormoni, ipoteza că depresia poate fi cauzată de inflamație a primit o atenție considerabilă în ultimii ani . Cu toate acestea, dovezile arată că mai puțin de jumătate dintre persoanele diagnosticate cu depresie prezintă markeri inflamatori crescuți , iar nivelurile ridicate de citokine nu sunt nici foarte sensibile, nici specifice pentru MDD . Mai mult, simptomele somatice, cum ar fi problemele de somn, creșterea poftei de mâncare și creșterea în greutate par a fi ridicate în contextul inflamației , sugerând o specificitate a simptomelor. O recenzie recentă recunoaște variabilitatea intragrup a MDD ca fiind principala limitare a cercetării privind inflamația și depresia , și sugerează că analizele viitoare ale endofenotipurilor distincte ar putea face să avanseze domeniul.
În rezumat, simptomele individuale ale depresiei diferă în corelațiile lor biologice. Acest lucru subliniază natura eterogenă a depresiei, care poate explica, la rândul său, lipsa de progres în validarea diagnosticului de depresie cu ajutorul biomarkerilor. Analiza asocierilor dintre scorurile sumare ale simptomelor și markerii genetici poate surprinde doar varianța genetică comună a tuturor simptomelor, care poate fi scăzută. O abordare bazată pe simptome oferă oportunități pentru cercetări viitoare care ar putea oferi o potențială explicație parțială pentru „misterul heritabilității lipsă” – enigma conform căreia markerii genetici specifici explică doar proporții mici din varianță chiar și în cazul tulburărilor mintale care sunt foarte ereditare. Markerii specifici se pot corela mai bine cu simptome specifice, independent de categoriile de diagnostic – genele nu citesc DSM-ul . Studiile privind asocierile simptom-polimorfism în loc de asocierile sindrom-polimorfism, similare cu cel realizat de Myung și colab. , s-ar putea dovedi perspicace.
Impactul antidepresivelor asupra simptomelor specifice
Câteva meta-analize mari ale studiilor clinice au demonstrat că antidepresivele au performanțe mai bune decât placebo în mai puțin de jumătate din studii și că îmbunătățiri relevante din punct de vedere clinic pot fi documentate doar pentru o minoritate de pacienți cu depresie severă . O parte a dificultății poate fi dată de faptul că măsurarea eficacității antidepresivelor prin intermediul scorurilor sumare ascunde efecte importante asupra unor simptome specifice . S-au efectuat puține cercetări privind efectul antidepresivelor asupra simptomelor individuale ale depresiei, în comparație cu muntele de literatură privind efectele secundare specifice.
Efectele secundare semnificative atât pentru antidepresivele triciclice, cât și pentru inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei au rate de prevalență de până la 27% în studiile clinice , iar efectele secundare comune includ insomnie, hipersomnie, nervozitate, anxietate, agitație, tremor, neliniște, oboseală, somnolență, creștere în greutate sau pierdere în greutate, creșterea sau scăderea poftei de mâncare, hipertensiune arterială, disfuncție sexuală, uscăciune a gurii, constipație, vedere încețoșată și transpirație (tabelul 1). Efectele secundare variază de la un medicament la altul, iar unele au efecte mai benigne în domenii specifice. De exemplu, anumite antidepresive atipice au un profil superior de efecte secundare sexuale , iar persoanele tratate cu bupropion și nortriptilină prezintă rate reduse de creștere în greutate .
În mod curios, unele dintre efectele secundare frecvente raportate de pacienți sunt chiar simptomele care sunt utilizate pentru a măsura depresia (tabelul 1). Acest lucru înseamnă că reducerile scorurilor sumare datorită reducerii depresiei sunt ascunse de creșteri ale scorurilor sumare cauzate de efectele secundare ale medicamentelor. În plus, instrumentul cel mai frecvent utilizat în studiile clinice este HRSD care, în comparație cu alte scale de depresie, cum ar fi BDI, abundă în simptome somatice care seamănă cu profilul efectelor secundare cauzate de tratamentul antidepresiv .
Prezența anumitor simptome a fost utilizată pentru a prezice răspunsul la tratament. Problemele de somn, de exemplu, reduc eficacitatea tratamentului depresiei ; pacienții cu insomnie persistentă au o probabilitate de peste două ori mai mare de a rămâne deprimați , iar insomnia poate deveni cronică în ciuda rezolvării cu succes a simptomelor depresive . De asemenea, și alte simptome moderează eficacitatea tratamentului: simptomele de anxietate reduc ratele de remisiune a depresiei, tratamentul cu succes al anxietății prelungește remisiunea depresiei , iar pierderea interesului, diminuarea activității și incapacitatea de a lua decizii prezic un răspuns mai slab la antidepresive .
Suprapunerea efectelor secundare ale antidepresivelor și a simptomelor depresiei oferă un motiv convingător pentru analiza unor simptome cum ar fi problemele de greutate, problemele de somn sau disfuncțiile sexuale separat de scorurile-sumare. O analiză detaliată a modului în care diferite antidepresive influențează simptome specifice poate îmbunătăți capacitatea noastră de a determina eficacitatea antidepresivelor.
Eterogenitatea factorilor de risc
Factorii de risc identificați pentru depresie includ episoade anterioare de depresie , variabile demografice cum ar fi vârsta și sexul și trăsături de personalitate cum ar fi neuroticismul . Modelele statistice utilizează aceștia și alți factori de risc pentru a prezice prezența sau absența depresiei.
Cu toate acestea, factorii de risc diferă pentru diferite simptome, așa cum au demonstrat pentru prima dată Lux și Kendler , care au analizat asocierile a 25 de factori de risc asupra a 9 simptome diferite într-un studiu transversal efectuat pe 1.015 persoane. Influența factorilor de risc a fost substanțial diferită pentru diferite simptome, într-un model pe care autorii l-au găsit dificil de reconciliat cu practica generală de însumare a simptomelor. Într-un alt studiu prospectiv de amploare, factorii de risc pentru depresie la medicii rezidenți au arătat un impact diferențial puternic asupra modificărilor simptomelor de depresie în timp . Restrângerea analizelor la un scor sumar a sugerat că femeile prezintă un risc mai mare de a dezvolta depresie în timpul rezidențiatului, dar analiza simptomelor individuale a arătat că rezidenții de sex masculin au fost mai predispuși să experimenteze niveluri ridicate de ideație suicidară în condiții de stres, în timp ce participanții de sex feminin la studiu au fost mai predispuși să dezvolte creșteri ale problemelor de somn, apetit și concentrare, precum și oboseală.
Evenimentele de viață adverse sunt factori de risc bine stabiliți pentru depresie , iar simptomele de depresie pe care le experimentează indivizii după un eveniment de viață par să depindă de natura evenimentului. Într-un studiu experimental, precum și în diferite investigații transversale și longitudinale ale studenților de colegiu și ale eșantioanelor de adulți , tipuri specifice de evenimente de viață au fost asociate cu modele distincte de simptome depresive. De exemplu, după o despărțire romantică, indivizii s-au confruntat în principal cu o dispoziție depresivă și sentimente de vinovăție, în timp ce stresul cronic a fost asociat cu oboseala și hipersomnia .
În general, factorii de risc diferă substanțial pentru diferite simptome depresive, iar scorurile sumare întunecă astfel de perspective. Studierea etiologiei simptomelor specifice de depresie poate permite dezvoltarea unei prevenții personalizate care să se concentreze pe probleme și simptome specifice înainte ca acestea să treacă la un episod depresiv cu drepturi depline.
Simptomele depresiei au un impact diferențiat asupra funcționării
Majoritatea indivizilor deprimați suferă de afectare funcțională severă în diferite domenii de viață, cum ar fi viața de acasă, locul de muncă sau familia . Degradarea lor este adesea de lungă durată și egală cu cea cauzată de alte afecțiuni medicale cronice, cum ar fi diabetul sau insuficiența cardiacă congestivă . Întrebarea dacă simptomele individuale de depresie afectează în mod diferențiat funcționarea psihosocială este, prin urmare, de mare importanță.
Într-un studiu efectuat pe 3.703 pacienți depresivi ambulatoriali, simptomele criteriului DSM-5 au variat substanțial în asocierile lor cu afectarea . Dispoziția tristă a explicat 20,9% din varianța explicată a afectării funcționării, dar hipersomnia a contribuit doar cu 0,9%. Simptomele au fost, de asemenea, diferite în ceea ce privește impactul lor pe subdomeniile de deficiență. De exemplu, pierderea interesului a avut un impact ridicat asupra activităților sociale, în timp ce oboseala a avut cel mai grav impact asupra gestionării casei. Constatările generale sunt în concordanță cu un studiu anterior care a documentat impactul diferențiat al simptomelor criteriale DSM-III ale depresiei asupra funcționării .
În timp ce aceste rezultate necesită replicare în diferite eșantioane, ele oferă dovezi suplimentare pentru valoarea considerării separate a simptomelor depresiei. Nu toate simptomele contribuie în mod egal la evaluările de severitate, iar două persoane cu scoruri însumate similare pot suferi de niveluri de afectare dramatic de diferite.
Asociații cauzale între simptome
Măsurarea severității depresiei prin scorurile însumate ale simptomelor ignoră o multitudine de informații referitoare la dezvoltarea intraindividuală a depresiei, inclusiv puterea simptomelor individuale de a provoca alte simptome.
Insomnia, de exemplu, duce la afectare psihomotorie , afectare cognitivă , oboseală , stare de spirit scăzută și ideație suicidară sau sinucidere efectivă – simptome care se aseamănă foarte mult cu criteriile simptomatice DSM pentru depresie (probleme psihomotorii; oboseală; scăderea capacității de gândire sau de concentrare sau indecisivitate; ideație suicidară). O meta-analiză a studiilor de laborator privind pierderea somnului a documentat puterea acestor efecte: subiecții lipsiți de somn au performat cu 0,87 deviații standard (DS) mai puțin decât grupul de control la sarcinile psihomotorii, cu 1,55 DS mai puțin la sarcinile cognitive și au raportat o stare de spirit cu 3,16 DS mai scăzută decât grupul de control. Colapsând toate cele trei măsuri, performanța subiecților privați de somn la percentila 50 din grupul lor a fost echivalentă cu cea a subiecților de la percentila 9 din grupul de control . O altă meta-analiză recentă a arătat că pacienții psihiatrici cu tulburări de somn sunt de aproximativ două ori mai predispuși să raporteze comportamente sinucigașe în comparație cu pacienții fără probleme de somn, o constatare care s-a generalizat în diverse afecțiuni, inclusiv MDD, tulburare de stres post-traumatic (PTSD) și schizofrenie .
Hopelessness descrie așteptările negative cu privire la viitor . Deși nu face parte din criteriile DSM-5 MDD, joacă un rol major în triada cognitivă descrisă inițial de Beck , are o performanță mai mare decât unele simptome DSM în a distinge indivizii deprimați de cei sănătoși , și este evaluată în diverse scale. Numeroase studii au confirmat rolul predictiv al deznădejdii în ceea ce privește ideile suicidare și sinuciderea . Efectele sunt de lungă durată: deznădejdea a prezis gândurile suicidare, tentativele și sinuciderea reală până la 13 ani în viitor într-un eșantion comunitar mare , și a fost identificată ca un factor de predicție a sinuciderii în rândul pacienților psihiatrici urmăriți timp de până la 20 de ani . Asocierea dintre deznădejde și sinucidere se generalizează de la indivizii depresivi la pacienții cu alte afecțiuni psihiatrice , subliniind încă o dată specificitatea simptomelor indiferent de un anumit diagnostic. Deznădejdea prezice sinuciderea mai bine decât scorul sumar al unui inventar care evaluează mai multe simptome depresive , și mediază efectul ruminației asupra ideilor suicidare și a altor simptome depresive la copii și studenți . La adolescenți, ruminația prezice dezvoltarea simptomelor ulterioare de depresie, bulimie și abuz de substanțe, în timp ce simptomele depresiei și bulimiei prezic, la rândul lor, creșteri ale ruminației . Simptomele sunt asociate în rețele dinamice complexe care pot forma cercuri vicioase care transcend orice diagnostic specific, o noțiune care este, de asemenea, susținută de metodele de auto-raportare dezvoltate recent care demonstrează interacțiuni complexe între simptome .
În contrast cu studiile longitudinale care se întind pe luni sau ani, metodele de eșantionare a experienței care permit analiza unui număr mare de puncte de timp pe un interval de timp comparabil de scurt au dezvăluit în mod constant asociații pe termen scurt între simptomele depresiei (pentru o analiză, a se vedea ). De exemplu, calitatea somnului a prezis afecțiunea din ziua următoare într-un eșantion de 621 de femei, în timp ce afecțiunea din timpul zilei nu a fost legată de calitatea ulterioară a somnului din timpul nopții , ceea ce implică o direcție clară de cauzalitate. Completarea unor astfel de analize la nivel de grup cu studii idiografice longitudinale este probabil să contribuie cu informații importante. Bringmann et al. au documentat diferențe în rândul pacienților depresivi în ceea ce privește modul în care emoțiile lor se influențează reciproc de-a lungul timpului; de exemplu, ei au constatat că coeficientul autoregresiv al ruminației variază substanțial între participanți – ruminația la un anumit punct temporal a prezis puternic ruminația la următorul punct temporal pentru unii indivizi, dar nu și pentru alții. Un alt studiu a identificat eterogenitate în direcția cauzalității dintre simptomele depresiei și activitatea fizică . În general, un cor din ce în ce mai mare de voci pledează pentru studierea diferențelor interindividuale care ar putea deschide calea spre dezvoltarea unor abordări de tratament mai personalizate. De asemenea, eterogenitatea poate ajuta la rezolvarea controverselor privind modul în care unele simptome le provoacă pe altele. Privarea de somn, de exemplu, are efecte rapide de îmbunătățire a dispoziției la unii pacienți depresivi , dar alte rapoarte sugerează că dificultățile de somn cauzează starea de spirit scăzută .
Noțiunea că simptomele declanșează, influențează sau mențin alte simptome este larg recunoscută în practica clinică. Un obiectiv major în terapia cognitivă este încercarea de a rupe legăturile cauzale dintre diferitele simptome MDD și abordări precum terapia cognitivă bazată pe mindfulness sugerează că oprirea ruminației previne ca aceasta să provoace alte simptome de depresie . Kim și Ahn au demonstrat că simptomele depresiei centrale din punct de vedere cauzal (simptome care declanșează multe alte simptome) sunt considerate de către clinicieni ca fiind simptome mai tipice ale depresiei, sunt rememorate cu o acuratețe mai mare decât simptomele periferice și sunt mai susceptibile de a duce la un diagnostic de MDD. Autorii au concluzionat că clinicienii se gândesc la rețelele cauzale ale simptomelor în moduri mult mai sofisticate decât abordarea ateoretică a DSM de numărare a simptomelor.
Evidențe psihometrice
Tehnicile psihometrice, cum ar fi analiza factorială (gruparea simptomelor) și analiza clasei latente (gruparea indivizilor), sunt utilizate în mod obișnuit pentru a aborda eterogenitatea MDD. Într-o discuție mai detaliată a acestor metode, tragem două concluzii generale, ambele susținând studiul simptomelor individuale .
În primul rând, eforturile extinse de a identifica forme specifice de tratament eficiente pentru anumite subtipuri de depresie au fost dezamăgitoare. A existat un acord redus cu privire la numărul și natura subtipurilor de depresie , și un succes limitat în identificarea validatorilor externi pentru subtipuri . O recenzie sistematică recentă care a comparat rezultatele a 34 de analize factoriale și de clase latente a concluzionat că acestea nu au furnizat dovezi pentru subtipuri valide de MDD , sugerând analiza simptomelor individuale.
În al doilea rând, cele mai multe scale de evaluare pentru depresie sunt multifactoriale și nu măsoară un singur factor de bază . Cu toate acestea, simptomele individuale sunt adesea cel puțin moderat intercorelate , iar primul factor – adesea un factor general al dispoziției sau un factor de ordin superior – explică substanțial mai multă varianță decât factorii următori . Acest lucru înseamnă că scorurile însumate poartă cu siguranță informații despre încărcătura psihopatologică generală a unei anumite persoane, dar că aproximarea poate fi destul de aproximativă și că însumarea simptomelor poate ignora informații importante (de exemplu, deoarece simptomele TDM afectează în mod diferențiat și deoarece scorurile însumate nu iau în considerare interacțiunile reciproce ale simptomelor ).
Aplicarea instrumentelor psihometrice, cum ar fi teoria răspunsului la itemi (IRT) și modelarea ecuațiilor structurale (SEM), poate oferi informații importante la nivelul simptomelor individuale, deoarece acestea permit examinarea relațiilor exacte dintre simptome și dimensiunile subiacente. Un exemplu de tehnică care ajută la înțelegerea unor astfel de relații este funcționarea diferențială a itemilor; un studiu anterior care a testat acest lucru a arătat că diferiți factori de risc ai MDD, cum ar fi neuroticismul sau evenimentele de viață adverse, au un impact asupra simptomelor depresive specifice, ceea ce implică faptul că simptomele sunt „părtinitoare” față de anumiți factori de risc . O a doua aplicație practică este cercetarea privind dependențele reziduale. O ipoteză majoră a modelelor IRT și SEM este aceea că variabilele latente subiacente explică pe deplin corelația indicatorilor manifestați. Acest lucru este rareori cazul , și mai ales puțin probabil în contextul MDD, având în vedere că simptomele se influențează reciproc în mod direct . Cu toate acestea, ignorarea unor astfel de dependențe reziduale care nu sunt explicate de variabilele latente poate distorsiona substanțial inferențele .
.