Servier – Phlebolymphology

Încărcați acest număr Înapoi la rezumat

SUMARE

Sistemul limfatic a fost considerat ani de zile un sistem „accesoriu” și a fost neglijat în comparație cu sistemul vascular, care părea mult mai crucial. În ultimul deceniu, cercetătorii au devenit interesați de funcția limfatică, deoarece multe boli par să interacționeze cu aceasta (cancer, inflamație, infecție, autoimunitate). Sistemul limfatic este mai greu de studiat decât omologul său vascular, deoarece vasele sale sunt nedefinite, aproape invizibile. Doar microscopia intravitală vizualizează corect aceste structuri, făcând astfel lumină asupra funcției lor și cuantificându-le mișcările. Această lucrare se concentrează asupra anatomiei și fiziologiei limfei, rezumă tendințele de cercetare și ia în considerare bolile limfatice și cele mai recente tratamente, în special ale cancerului.

INTRODUCERE

Circulațiile atât ale sângelui cât și ale limfei sunt implicate în funcția cardiovasculară. Circulația sângelui este un circuit închis, dar numeroase schimburi au loc la nivel venular și capilar între țesutul sanguin și organele perfuzate. Fluidele și proteinele pot trece de la un compartiment la altul. Circulația limfatică returnează lichidul pierdut în circulația generală.

Două etiologii pot fi distinse în afecțiunile limfatice: excesul de lichid în interstițiu datorat modificărilor permeabilității și afectarea drenajului lichidului de către limfatice.

Limfedemul rezultă din acumularea de lichid în compartimentul interstițial al spațiului extravascular.1 Deși frecvent întâlnit în practica medicală, prevalența sa nu este bine stabilită, deoarece ne lipsește o definiție precisă, tratamentul variază, iar populațiile afectate sunt slab definite.2 Rata de prevalență a limfedemului la femeile tratate pentru cancer de sân a fost raportată ca fiind de 11%3 și 25%.4 Limfedemul nu este bine înțeles, deoarece mecanismele responsabile de fluxul limfatic normal sunt încă neclare. În ciuda importanței sistemului limfatic în schimburile de fluide și macromolecule, înțelegerea sa este mult în urma celei a sistemului vascular, în parte din cauza faptului că este dificil de studiat vase atât de mici și subțiri.

Vasele limfatice se găsesc în toate țesuturile, cu excepția celor cu un nivel scăzut de schimburi, ca osul și cartilajul și cazul particular al sistemului nervos central. Sistemul limfatic joacă un rol important în absorbția lipidelor ca și în tractul intestinal unde este deosebit de dezvoltat. De asemenea, este implicat în reacțiile imunitare. Vasele limfatice transportă factori și celule imune (limfocite) către țesuturi și ganglioni limfatici și acționează ca filtre și rezervoare pentru globulele albe și celulele tumorale.5 Cu toate acestea, cea mai importantă funcție a vaselor limfatice este aceea de a menține echilibrul fluidelor și macromoleculelor și presiunea oncotică. Plasma se filtrează în spațiul interstițial din sânge prin capilare. O mare parte este reabsorbită de celulele tisulare sau de sânge, dar nu toată din cauza forțelor osmotice rezultate din extravazarea proteinelor. Vasele limfatice drenează acest exces de lichid în sângele venos pentru a evita edemul. Proteinele care se scurg din capilare în spațiul interstițial se întorc în sânge prin vasele limfatice permeabile, asigurând astfel homeostazia. În caz contrar, dacă presiunea osmotică a sângelui scade, se va produce un dezechilibru lichidian și consecințele acestuia. Din cauza rolului vaselor limfatice, limfedemul este adesea asociat cu bolile venoase și cu cancerul. Acumularea de lichid în țesuturi cauzează, de asemenea, fibroză, inflamație cronică și modificări tisulare.

Sistemul limfatic poate fi considerat un organ de sine stătător, deoarece lucrările de cercetare recente au demonstrat existența unor factori limfangiogeni, a unor markeri limfatici specifici și a unor celule endoteliale limfatice (care diferă de celulele endoteliale vasculare). Ideea unui organ specific este confirmată de faptul că sacii limfatici sunt deja prezenți la embrionii umani de 6-7 săptămâni, răsărind din venele embrionare.6

FIZIOLOGIA SISTEMULUI LIMFATIC

Anatomie funcțională
Sistemul limfatic este alcătuit din capilare, vase colectoare, ganglioni limfatici, trunchiuri și canale, fiecare parte având o anatomie și un rol specific. Din punct de vedere anatomic, vasele limfatice pot fi împărțite în 2 părți, limfaticele inițiale și limfaticele colectoare. Limfaticele inițiale sunt situate în țesuturi, în apropierea microvaselor sanguine. Chiar și microscopia intravitală, care evidențiază microvasile și globulele roșii, nu poate distinge limfaticele inițiale, a căror dimensiune (10 µm până la 60 µm diametru) a îngreunat investigațiile. Prin injectarea de microsfere în arteriole, combinată cu tehnici histologice, Schmid-Schönbein7 a constatat recent că limfaticele inițiale au un perete format din celule endoteliale libere, aplatizate, suprapuse, care sunt sărăcite în molecule de aderență precum VE-catherinele. Filamentele de ancorare leagă strâns celulele endoteliale de țesuturile înconjurătoare. Discontinuitatea laminei bazale permite macromoleculelor și celulelor să ajungă la limfă.8 Schmid- Schönbein a sugerat că limfaticele inițiale conțin microvalve endoteliale (figura 1),9 care permit lichidului să intre, dar nu să părăsească interstițiul.7 Limfaticele inițiale nu sunt contractile, dar formarea limfei în ele necesită expansiunea și comprimarea periodică a țesuturilor înconjurătoare.

Figura 1. Sistemul cu două valve în limfatice: valva primară în limfatica inițială și valva secundară în limfatica colectoare.

În timpul expansiunii, lichidul interstițial poate pătrunde în limfatice prin microvalvele endoteliale, deoarece presiunea intralimfatică este mai mică decât presiunea lichidului interstițial. Compresia țesuturilor înconjurătoare forțează limfa spre limfaticele colectoare, a căror musculatură netedă se poate contracta spontan. Partea care conține valva unui vas limfatic și porțiunea adiacentă a vasului înainte de următoarea valvă formează o unitate funcțională numită limfangion, care este capabilă să se contracte sau să se dilate. Limfangionii sunt clar observați prin microscopie intravitală a circulației mezenterului de șobolan, în apropierea sistemului microvascular și în jurul celulelor lipidice (figura 2). Ele prezintă contracții spontane, iar valvele lor pot fi observate cu ușurință în figura 3.

Figura 2. Un limfangion al limfaticei mezenterice de șobolan văzut prin microscopie intravitală.

Figura 3. O valvă (deschisă și închisă) a limfaticei mezenterice de șobolan văzută prin icroscopie intravitală.

Limfaticele colectoare drenează limfaticele inițiale spre ganglioni. Se pot distinge limfaticele pre și postnodale. Ganglionii limfatici traversați de limfaticele colectoare sunt organizați în grupuri și joacă un rol important în schimbul dintre limfă și sânge. Celulele albe din sânge, dar și celulele tumorale, pot prolifera în ganglionii limfatici și pot ajunge în sânge și în organe. Globulele albe din ganglioni fagocitează proteinele și apoi le elimină din limfă.

Limfaticele colectoare se lărgesc în trunchiuri care intră în canalele toracice, unde limfa revine în fluxul sanguin. Canalele limfatice drepte primesc limfa din cadranul superior drept și se drenează în vena subclavie dreaptă. În afară de aceasta, toată limfa se drenează în canalul toracic, care se scurge în vena jugulară internă stângă. Excepție fac limfaticele intestinale, hepatice și lombare, care se drenează în cisterna chyli din cavitatea abdominală.

Deoarece vasele limfatice nu sunt pline de lichid, ele sunt protejate de problemele hidrostatice în timpul stresului gravitațional, spre deosebire de vene. Sistemul limfatic include limfa (lichidul care circulă), vasele (paralele cu venele), ganglionii de-a lungul vaselor colectoare și noduli izolați în peretele intestinal și în organele specializate (ca amigdalele, timusul și splina). Spre deosebire de sistemul vascular, sistemul limfatic nu este un circuit închis.

Activitatea de pompare
Sistemul limfatic are toate componentele anatomice necesare pentru pomparea activă a fluidului interstițial. Timp de ani de zile, sistemul limfatic a fost considerat ca o pompă pasivă și a stârnit un interes limitat. În ultimele decenii, studiile au demonstrat activitatea de pompare a sistemului limfatic. Pentru a funcționa, o pompă are nevoie de o diferență de presiune și de volum, iar aceasta poate fi generată de contractilitatea vaselor sau de modificări ale presiunii externe. Limfaticele inițiale au două sisteme de valve: microvalvele endoteliale și valvele intralimfatice clasice. Acest sistem cu două valve oferă un mecanism pentru un flux unidirecțional în timpul compresiei și expansiunii limfatice inițiale. Aceste mișcări de compresie și expansiune depind de contracția musculară, de mișcările respiratorii (în special inspirația), de pulsațiile arteriale, de modificările posturale și de tensiunea pielii.10 Limfa curge cu aproximativ 125 ml/h, iar această rată poate fi crescută de 10 ori în timpul exercițiilor fizice.

Limfangionii pot acționa ca o pompă atunci când transportă în mod activ limfa împotriva unui gradient de presiune sau ca un canal atunci când transportă în mod pasiv limfa în josul unui gradient de presiune, așa cum au descris Quick11 și Gashev.12 Acești autori compară limfangionul cu un ventricul. Presiunea transmurală este un factor hidrodinamic important pentru contractilitatea limfangioanelor. Ea modulează puterea și frecvența contracțiilor. Zhang et al13 au descris o propagare a undei de mișcare de la un limfangion la altul datorită unui loc de pacemaker la partea de intrare în valva din fiecare limfangion. Fluxul este legat de schimbările de presiune între două limfangioane și stimulează o nouă contracție. Quick și Gashev sugerează că răspunsul endoteliului la tensiunea peretelui și la stresul de forfecare din apropierea locului de intrare a valvei ar putea fi unul dintre mecanismele responsabile de mișcarea limfatică.

Limfaticele conducătoare conțin mușchi neted care se contractă la o rată de 1 până la 15 cicluri pe minut,14 în opoziție de fază: un limfangion se contractă când următorul se dilată, astfel încât unul este gol când următorul este plin.

Limfaticele au o presiune internă scăzută (câțiva mm Hg), dar sunt foarte sensibile la gradientul de presiune, care are o influență în edem, de exemplu. Alți factori pot interfera cu activitatea pompei. De exemplu, pompa este activă numai la o tensiune scăzută a oxigenului (25-40 mmHg). Invers, un nivel ridicat de oxigen inhibă frecvența și amplitudinea contracțiilor.

Sistemul limfatic este activ, dar unii autori sugerează că faptul că este activ sau pasiv depinde de mediu. În unele boli, în care este necesar un drenaj substanțial de lichide, limfaticele se dilată și își pierd activitatea contractilă. Folosind modele matematice, Quick et al11 au demonstrat un gradient de presiune de-a lungul limfaticei cu un exces de presiune în țesuturile înconjurătoare. În acest caz, drenajul este mai bun dacă vasele sunt dilatate în loc să se contracte spontan.

Sistemul limfatic este foarte adaptabil și sensibil la mici diferențe de presiune internă sau externă. Din punct de vedere embriologic, celulele endoteliale limfatice pot fi distinse de celulele endoteliale vasculare și au receptori specifici, ceea ce sugerează că au și un rol farmacologic specific.

FARMACOLOGIA SISTEMULUI LIMFATIC

Cum sistemul limfatic a fost comparat cu sistemul vascular, medicamentele vasoactive au fost testate pe limfatice, dar știm că receptorii de pe celulele endoteliale limfatice diferă de cei de pe celulele endoteliale vasculare. Unii agenți vasoactivi pot regla activitatea limfaticelor. Mai mulți agenți, în special medicamente cardiovasculare, au fost testați in vitro (limfatice izolate de bovine) și la animale (oaie, șobolan). S-a demonstrat că limfangionii sunt sensibili la medicamente vasoactive ca donatori de oxid nitric (NO),15,16 prostaglandine și tromboxan.17 Vasodilatatorii ca NO au tendința de a diminua forța și frecvența pompării limfatice. Vasoconstrictorii, ca tromboxanul, par să aibă efectul opus.

Utilizând microscopia intravitală pe limfaticele mezenterice de șobolan, medicamentele adrenergice au fost testate asupra activității limfatice. Antagoniștii receptorilor alfa 1 (prazosin) și alfa 2 (yohimbină) nu modifică diametrul sau activitatea contractilă a limfaticei, sugerând că nu există tonus adrenergic în limfatice. Norepinefrina și fenilefrina cresc frecvența contracțiilor și scad diametrul. Aceste experimente indică faptul că funcția limfatică poate fi crescută prin intermediul adrenoreceptorilor alfa-1, dar nu alfa-2.18

Bradikinina crește frecvența, puterea și durata contracțiilor limfatice inițiale.19,20 Efectul său asupra vaselor limfatice mezenterice de șobolan poate fi vizualizat cu ajutorul microscopiei intravitale (figura 4).

Figura 4. Efectul bradikininei asupra contracțiilor limfatice.

În contextul interesului recent pentru limfatice și al demonstrării faptului că sistemul limfatic este un sistem aparte și diferit de sistemul vascular, cu celule endoteliale limfatice specifice, Ohhashi21 a trecut în revistă noile cercetări farmacologice asupra limfaticei. De exemplu, s-a demonstrat că generarea de NO endogen și de radicali reactivi ai oxigenului (ROR) de către celulele endoteliale limfatice, precum și activarea canalelor de potasiu sensibile la ATP (KATP), joacă un rol în reglarea transportului limfatic. NO eliberat din aceste celule endoteliale (prin intermediul NO sintetazei constitutive NO) inhibă ritmul și amplitudinea activității pompei. ATP induce dilatarea și, de asemenea, inhibă activitatea pompei limfatice. Acetilcolina provoacă relaxarea vaselor limfatice prin eliberarea de NO și are efecte cronotropice și inotropice negative asupra pompei. Endotelina crește vasomoția limfatică implicând calciu.

Din cauza rolului limfaticei în metastazele tumorale, Ohhashi menționează și substanțele eliberate de celulele tumorale, ca NO și derivați, care reduc activitatea pompei. Macrofagele exsudate prezente în vasele sau ganglionii limfatici, atunci când sunt activate de lipopolizaharidele bacteriene, eliberează NO și prostaglandine vasodilatatoare, scăzând astfel activitatea pompei. Edemul este una dintre consecințele unei activități scăzute a pompei.

SISTEMUL LIMFATIC ÎN BOALĂ

Deteriorarea sistemului limfatic poate provoca limfedem. Limfedemul primar este o afecțiune ereditară, care poate apărea în diferite părți ale corpului și la vârste diferite. Mai frecvent este limfedemul secundar, care se poate datora inflamației, invaziei de bacterii sau paraziți, ocluziei în urma unei intervenții chirurgicale sau iradierii tumorilor. Aceasta este manifestarea clinică a unui dezechilibru de forțe la nivelul peretelui capilar. Edemul este o acumulare în exces în spațiul interstițial de lichid care nu a fost reabsorbit de capilare sau preluat de limfatice. Aceasta poate apărea din cauza obstrucțiilor, a insuficienței limfatice, a creșterii permeabilității proteinelor, a inflamației și a reducerii proteinelor plasmatice. La om, benzopironele (cumarina, oxerutinele și diosmina), flavonoidele și extractul de ruscus sunt folosite pentru a trata edemul hiperproteic. Acestea reduc umflarea și durerea și îmbunătățesc vindecarea și oxigenarea. Benzopironele cresc numărul de macrofage, care lezează proteinele în exces, și îmbunătățesc pomparea prin limfaticele colectoare.22

Sistemul limfatic are un rol major în apărarea imunitară.23 Vasele și ganglionii limfatici transportă anticorpi, limfocite, dar și bacterii. Sistemul limfatic joacă un rol major în toate bolile care implică un proces inflamator (poliartrită reumatoidă, lupus, sclerodermie). În cazul SIDA, HIV se poate propaga prin intermediul vaselor limfatice, care ar putea fi o țintă pentru medicația antivirală. Sistemul limfatic interacționează, de asemenea, cu digestia, ajutând la reabsorbția grăsimilor, iar disfuncțiile sale pot duce la malnutriție, ascită și obezitate.

După cum s-a văzut mai sus, sistemul limfatic are importanță în multe boli de diferite organe (ficat, inimă, rinichi, stomac, sânge) și de diferite cauze (virusuri, bacterii, șoc hemoragic, transplant de organe, autoimunitate). În cele mai multe cazuri, semnul clinic este edemul.

ROLUL SISTEMULUI LIMFATIC ÎN DISEMINAREA CANCERULUI

Limfaticul joacă un rol crucial în diseminarea tumorilor solide, în special a celor de sân, plămân, colon și prostată.5 Celulele tumorale sunt transportate prin vasele limfatice în ganglionii limfatici și sunt apoi diseminate în alți ganglioni și organe. Celulele tumorale induc ele însele limfangiogeneza prin secreția de substanțe care declanșează proliferarea vaselor limfatice. Sistemul limfatic însuși poate fi, de asemenea, sediul cancerului, cum ar fi limfomul, care se datorează transformării limfocitelor.

CONCLUZIE

După ani în care sistemul limfatic a fost neglijat, noi lucrări au arătat că acesta joacă un rol central sau este implicat în inflamație, cancer, astm, respingerea transplantului și limfedem. Acest interes reînnoit pentru cercetare a condus deja la progrese în prevenție și tratament, cum ar fi un anticorp anti-VEGFR-3, care inhibă regenerarea limfatică, și terapia genică sau cu produse genetice a limfedemului.24