Small Beginnings: Do They Matter? The Importance of Lymphovascular Invasion in Early Breast Cancer

În era terapiei personalizate, evaluarea tratamentului sistemic al cancerului de sân a fost din ce în ce mai mult dominată de luarea în considerare a caracteristicilor biologice ale tumorii și ale gazdei. Factorii prognostici consacrați ai cancerului de sân – cei care determină istoria naturală a cancerului de sân – includ statusul ganglionar axilar, dimensiunea tumorii, gradul histologic, statusul receptorilor hormonali, expresia HER-2 și prezența invaziei limfovasculare. Acești factori informează adesea deciziile privind utilizarea sau nu a terapiei sistemice adjuvante. În schimb, markerii predictivi, cum ar fi expresia receptorului de estrogen (ER) alfa, a receptorului de progesteron și a proteinei HER-2, sunt instrumente puternice pentru a selecta anumite tipuri de terapie. Tehnicile de examinare simultană a unei miriade de factori genomici, transcripționali sau proteomici, așa-numitele ‘omice, domină în prezent acest domeniu.

În această eră moleculară, este important să reflectăm asupra importanței continue a histopatologiei clasice. Una dintre aceste caracteristici este identificarea invaziei limfovasculare. Importanța sa în prognostic a fost sugerată la conferința de consens de la St Gallen din 2007 ( 1 ), când invazia limfovasculară extinsă a fost identificată ca un factor de identificare a femeilor cu risc moderat, spre deosebire de cele cu risc scăzut de recidivă. Aceste studii histologice clasice au fost amplificate prin analize imunohistochimice. De exemplu, studiile imunohistochimice ale densității microvasculare evaluate prin markeri vasculari, cum ar fi antigenii CD31 și CD34, au arătat, de obicei, o asociere între gradul de colorare și o probabilitate mai mare de boală metastatică ulterioară ( 2 ), un interval fără recidivă mai scurt și o supraviețuire generală redusă la pacientele cu cancere de sân cu ganglioni negativi și ER negativ ( 3 ). S-a demonstrat că prezența tumorii în spațiile limfatice mici peritumorale, independent de densitatea limfovasculară, joacă un rol fundamental în progresia tumorală ( 4 ). D2-40 sau podoplanina, un nou anticorp, colorează selectiv endoteliul vaselor limfatice. Utilitatea acestui anticorp ca marker specific pentru detectarea invaziei limfovasculare în cadrul examenului patologic de rutină este în curs de evoluție ( 5 , 6 ). Studii recente ( 7 , 8 ) au demonstrat o sensibilitate mai mare pentru detectarea invaziei limfovasculare prin D2-40 decât prin detecția histologică de rutină sau prin invazia vasculară detectată prin CD31. Continuă să existe controverse în ceea ce privește procesul prin care celulele tumorale au acces prin intermediul limfatice preexistente sau prin limfatice nou formate la nivelul frontului invaziv al tumorii; invazia canalelor limfatice detectată prin D2-40, împreună cu o densitate ridicată a microvaselor CD31, a fost asociată cu rezultatul în cancerul mamar, după cum s-a demonstrat în analizele univariate și multivariabile.

Mai multe studii au arătat în mod constant că invazia limfovasculară este un factor de prognostic negativ pentru recidivă și supraviețuire la pacientele cu ganglioni negativi, în combinație cu alți factori de risc, cum ar fi gradul și dimensiunea tumorii și statutul de receptor ( 9 ). A fost ridicată necesitatea unor cercetări prospective pentru a defini rolul său individual. În acest număr al revistei, Ejlertsen și colab. ( 10 ) raportează o analiză cuprinzătoare a valorii prognostice a invaziei limfovasculare în tumorile de la 15 659 de femei înscrise în registrul Danish Breast Cancer Cooperative Group între 1996 și 2002. Scopul studiului a fost de a evalua dacă invazia limfovasculară a fost un singur factor de prognostic independent în stratificarea pacientelor cu cancer de sân precoce ca fiind cu risc scăzut sau cu risc ridicat de recidivă. Prezența invaziei limfovasculare a fost observată în doar 15% din tumori. A fost observată o diferență semnificativă din punct de vedere statistic în ceea ce privește intervalul liber de boală la 5 ani pentru cancerul invaziv: 79,5% (interval de încredere de 95% = 78,7% până la 80,2%) pentru pacientele fără invazie limfovasculară față de 54,5% (IC 95% = 52,4% până la 56,6%) pentru pacientele cu invazie limfovasculară. Aceste diferențe au fost reflectate în ratele de supraviețuire globală de 87,3% (IC 95% = 86,7% până la 87,8%) și 66,0% (IC 95% = 64,1% până la 67,9%) la pacienții fără și, respectiv, cu invazie limfovasculară, și au persistat în analiza multivariabilă. În cele din urmă, studiul oferă rezultatul neașteptat și oarecum dezamăgitor că invazia limfovasculară a fost asociată cu un rezultat negativ la pacienții care prezintă un risc ridicat de recidivă după alți factori de prognostic recunoscuți, dar nu și la cei care prezintă un risc scăzut după aceleași criterii. Prin urmare, se pare că nu este util ca mijloc de subdivizare a grupului cu risc scăzut, grup în care mulți clinicieni și pacienți ar dori asistență. Această constatare este în dezacord cu recomandările consensuale din 2007 de la St Gallen, unde invazia limfovasculară extinsă a fost considerată suficientă pentru a face ca pacienții să treacă de la risc scăzut la risc moderat de recidivă.

Punctele forte ale acestui studiu sunt mai multe. El provine dintr-o bază de date la nivelul întregii populații, care cuprinde practic toate femeile diagnosticate cu cancer de sân în Danemarca pe o perioadă de 7 ani, care au fost tratate în conformitate cu algoritmi standard și ale căror tumori au fost analizate într-un mod prestabilit pentru mai mulți factori, inclusiv invazia limfovasculară. Aceasta a arătat asocierea așteptată între invazia limfovasculară și alte caracteristici de prognostic nefavorabil, cum ar fi cu status ganglionar pozitiv, dimensiunea tumorii mai mare de 2 cm, histologia ductală, gradul 2 sau 3, negativitatea ER și utilizarea terapiei endocrine adjuvante și/sau chimioterapiei ( P < 0,001 pentru fiecare). Această concordanță cu alte lucrări dă credibilitate rezultatelor acestui studiu. În cele din urmă, testul este „low tech” și, teoretic, ar putea fi efectuat în aproape orice laborator de diagnosticare, deși necesită două lucruri – investirea de timp prețios al patologului și disponibilitatea unor criterii standardizate care sunt ușor de reprodus în toate laboratoarele de patologie.

Limitele studiului sunt, de asemenea, reale. Nu a fost documentată nici reproductibilitatea determinării invaziei limfovasculare și nici amploarea acesteia; mai degrabă a fost folosit un cutoff dihotomic de prezent sau absent. Nu s-a efectuat testarea HER-2, iar perioada de studiu a precedat utilizarea de rutină a mai multor terapii adjuvante contemporane, inclusiv a inhibitorilor de aromatază, a terapiei anti-HER-2 și a taxanilor. Cel mai important, chiar și acest eșantion mare poate fi prea mic pentru a ne asigura cu privire la una dintre concluziile principale ale studiului: că invazia limfovasculară este asociată cu un rezultat mai slab în fiecare subset de pacienți, cu excepția celor cu risc scăzut de recidivă. Această ultimă concluzie se bazează pe constatarea invaziei limfovasculare la 54 de femei cu risc scăzut din cele aproximativ 15 000 de femei studiate. Astfel, este posibil ca această constatare să reprezinte pur și simplu jocul întâmplării, mai degrabă decât o constatare de substanță, în ciuda semnificației statistice.

Două întrebări cheie pentru viitor sunt determinarea determinanților moleculari care joacă un rol în invazia limfovasculară și implicațiile clinice ale alterărilor acestora. Acest studiu oferă o oportunitate de neegalat de a evalua impactul clinic al unor markeri mai noi ai invaziei limfovasculare, cum ar fi CD31 și D2-40, pe specimene bine marcate de la o populație foarte mare și neselectată; este de conceput că o astfel de colorare ar putea rafina capacitatea noastră de a discrimina mai precis prognosticul. În plus, utilitatea terapiilor anti-angiogenice este în curs de evaluare în cancerul de sân. Un rol pentru bevacizumab în combinație cu terapia cu taxane a fost susținut de două studii în cancerul de sân metastatic ( 11 , 12 ), iar utilitatea sa în cancerul de sân în stadiu incipient cu risc ridicat este în curs de evaluare. S-a sugerat că o chimioterapie săptămânală în doze mici sau metronomică ar putea avea calități antiangiogenice ( 13 ). Inhibitorii cu molecule mici multițintă cu efecte antiangiogenice sunt în curs de testare clinică în cancerul de sân. Markerii predictivi pentru aceste abordări sunt extrem de necesari. Dacă markerii care sunt asociați cu invazia limfovasculară ar putea, de asemenea, să prezică succesul terapiei antiangiogenice este un domeniu de investigare.