34.2.1.1 DDT
Den östrogena potentialen hos vissa DDT-analoger, särskilt 2,2′-bis-(p-hydroxifenyl)-1,1,1-trikloretan), beskrevs hos ovariektomerade råttor för nästan 50 år sedan av Fisher et al. (1952) och bekräftades senare av Bitman et al. (1968) för o, p′-DDT-isomeren. Många efterföljande publikationer har visat att o, p′-isomeren av DDT, som utgör cirka 20 % av den tekniska produkten, är den aktiva östrogena delen (vilket kommer att noteras i avsnitt 34.2.2.3, men den ihållande p, p′-DDE-metaboliten (1,1-diklor-2,2-bis(4-klorfenyl)etylen) är också hormonellt aktiv, men i detta fall är aktiviteten en antiandrogen). Bindningsaffiniteten hos flera DDT-isomerer (o, p′-DDT, p, o′-DDT, p, p′-DDE, p, o′-DDE, p, p′-TDE (1,1-diklor-2,2-bis(4-klorfenyl)etan), och p, p′-TDE) i förhållande till 17β-estradiol för ERα- (ER = östrogenreceptor) och ERβ-receptorerna är liknande (i allmänhet < 0.01 jämfört med östradiol; Kuiper et al, 1998). Den utvecklande organismens särskilda känslighet för hormonellt aktiva föreningar framgick tydligt av arbetet av Heinrichs et al. (1971) och Clement och Okey (1974). I dessa studier resulterade antingen direkta injektioner av o, p′-DDT till nyfödda råttor eller administrering via födan till avelspar av råttor i bestående östrus, polycystiska äggstockar och infertilitet när avkomman blev vuxen. Injektioner av neonatala råttungar med så låga doser av o, p′-DDT som 0,1 mg per unge på postnatal dag 2-4 var effektiva för att framkalla ihållande vaginal östrus och anovulation i vuxen ålder. Livmoderns epitel hos vuxna honor som fått högre injektioner (0,5 eller 1 mg) som nyfödda bestod av stratifierat skivepitel. Efter ovariektomi uppvisade inte honor som fått 0,1 mg och mer kompenserande ökningar av luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH). Tillsammans tyder dessa effekter på att hypotalamus-hypofysaxeln var androgeniserad. Neonatala hanråttor som behandlades på liknande sätt hade normal vikt av reproduktionsorganen och rörliga spermier (Gellert et al., 1974). Med undantag för in vitro-studier som undersöker ligand-receptorinteraktion och övervakningsstudier av miljöföroreningar har det under de senaste 10-15 åren bedrivits relativt lite forskning om själva DDT:s hälsoeffekter. Detta gäller dock inte studier på p, p′-DDT-metaboliten (se avsnitt 34.2.2.3).
Kumulativ livstidsexponering för östrogen är en välkänd riskfaktor för bröstcancer hos kvinnor. Den östrogena effekten av o,p′-DDT, den långa persistensen i miljön av vissa metaboliter av DDT (särskilt p, p′-DDT) och sambandet mellan exponering för vissa klororganiska föreningar och förekomsten av bröstcancer ledde till hypotesen om ett orsakssamband (Davis et al., 1993). I en senare studie, som omfattade en större studiekohort och där man kunde mäta polyklorerade bifenyler (PCB) och DDE i blodprover som togs många år före bröstcancerdiagnosen, fann man dock inget samband mellan exponering och incidens (Krieger et al., 1994). I två uttömmande granskningar drogs också slutsatsen att de befintliga bevisen inte stöder ett orsakssamband mellan exponering för klororganiska föreningar och antingen bröstcancer, livmodercancer eller endometrios, även om de inte heller ger tillräckliga skäl för att förkasta en sådan hypotes (Adami m.fl., 1995; Ahlborg m.fl., 1995). I en nyare 17-årig prospektiv studie av bröstcancer fann man inget samband mellan totalt DDT och bröstcancer, men man fann en dubbelt så hög risk för bröstcancer vid exponering för dieldrin (Hoyer et al, 1998).
Med tanke på den tidiga identifieringen av DDT som en östrogen förening och det dramatiska exemplet på gallring av fågeläggskal av klororganiska ämnen, inklusive o, p-DDT och dess stabila metabolit, p, p-DDE, som upptäcktes för första gången på 1960-talet, är det intressant att notera att gallring av äggskal fortfarande är ett dåligt förstådt fenomen på biokemisk nivå (Feyk och Giesy, 1998). Detta beror delvis på att några av de vanligaste laboratoriearterna (tamhöns och vaktlar) inte uppvisar en gallring av äggskalet efter exponering. Dessutom kan verkningsmekanismen variera mellan olika arter. Intressant nog är de potentiella mekanismerna, som omfattar för tidigt avslutande av skalbildningen, för tidig äggläggning, effekter på skalets proteinmatris, effekter på skalbildningens initieringsställen och förstärkning av skaltillväxthämmare, på olika sätt relaterade till förändringar i Ca+2-homeostasen och inte till östrogenicitet. I detta avseende är det viktigt att komma ihåg att EPA:s förbud mot DDT 1972 till stor del baserades på persistens i miljön och oro för vilda djurpopulationers status (se kapitlet om DDT).
Biokemiska mekanismer för äggskalstunning som har studerats med begränsad framgång inkluderar hämning av kolsyraanhydraseaktivitet, hämning av ett kalciumberoende ATPas, hämning av ett Ca+2-Mg+2-aktiverat ATPas, hämning av progesteronbindning och hämning av prostaglandinsyntesen. Tolkningen av resultaten har begränsats av bristen på in vivo-bekräftelse av in vitro-resultaten och av oförmågan att noggrant återspegla kända struktur-aktivitetsrelationer när det gäller förmågan att orsaka äggskalförtunning. Den eller de mekanismer som är ansvariga för att äggskalet tunnas ut förblir således oklara på grund av de potentiellt multipla effekterna som åtminstone delvis kan vara artspecifika. Detta tidiga exempel på svårigheterna med att fastställa verkningsmekanismer för en tydligt påvisbar effekt på befolkningsnivå förebådar mycket av den nuvarande debatten om den roll som endokrina störningar spelar för andra negativa hälsoeffekter.