Genetik och parodontal sjukdom
Parodontal sjukdom beskrivs ofta som en lokal inflammatorisk sjukdom med möjliga underliggande systemiska faktorer. Denna sjukdom är så utbredd i mänskliga populationer och har så vitt skilda klinisk-histopatologiska egenskaper att det verkar säkert att flera sjukdomar med flera orsaker klumpas ihop till en enda enhet. Parodontologer menar att det finns bevis för att det finns flera olika varianter av parodontal sjukdom, som i allmänhet delas in efter ålder vid debut, benförlustens allvarlighetsgrad, munhygienisk status och närvaron eller frånvaron av lokala faktorer. Man skulle kunna visualisera ett kontinuum av sjukdomsuttryck som sträcker sig från lokaliserad gingivit till generaliserad parodontit med allvarlig ben- och tandförlust. En sådan komplex sjukdom visar både inflammatoriska och degenerativa patologiska drag.
Det är lätt att förstå varför genetiska studier av detta vanliga problem har försummats. Precis som för karies är parodontal sjukdom vanlig, förekommer med ett kontinuum av uttrycklighet och påverkas i hög grad av miljöförhållanden, t.ex. kost, ocklusion och munhygieniska vanor. Alla dessa egenskaper passar in på beskrivningen av en komplex typ av sjukdom eller åtminstone av sjukdomskänslighet.
De flesta genetiska studier av en egenskap använder sig av familjer med flera drabbade individer eller tvillingar. En noggrant utformad studie av tvillingar med parodontal sjukdom rapporterades av Ciancio och kollegor 1969.49 Med hjälp av Ramfjord-indexet, som utvärderar tandköttsinflammation, tandstensbildning, tandrörlighet och tandförlust i alla fyra kvadranter i munnen, undersökte författarna sju enäggstvillingar och 12 tvåäggstvillingar i tonåren. De drog slutsatsen att det inte fanns några bevis hos dessa tvillingar för att någon av dessa tandparametrar var signifikant ärftlig.
Alternativt publicerade Michalowicz och kollegor en stor studie (63 enäggstvillingar och 33 tvåäggstvillingar) av vuxna tvillingar (genomsnittsålder 40 år).50 Genom att använda delar av Ramfjord-indexet som diagnoskriterier beräknade de skattningar av ärftligheten. Författarna uppger att mellan 38 % och 82 % av den parodontal sjukdom som identifierades hos dessa tvillingar kunde tillskrivas genetiska faktorer.
En undersökning av Kornman och kollegor om sambandet mellan olika polymorfismer av inflammationsmedierande gener och parodontal sjukdom hos vuxna icke-rökare visade att genotyper av interleukin 1α och 1β (IL-1α och IL-1β) kan vara en riskfaktor.51 IL-1β-polymorfismen var IL-1β + 3953 och IL-1α-polymorfismen var IL-1α -889. Icke-rökare i åldern 40-60 år som bär på ”2”-allelen (i antingen homozygot eller heterozygot tillstånd) på båda loci observerades ha nästan 19 gånger högre risk att utveckla svår parodontit än de som var homozygota för ”1”-allelen på någon av eller båda dessa loci. Detta samband har dock setts i andra,53 men inte i alla populationer.52-55 Greenstein och Hart noterade att sambandet mellan specifika IL-1-genotyper och nivån av IL-1β i crevicularvätska inte är klart, och att förmågan hos det genetiska känslighetstestet för allvarlig kronisk parodontit, baserat på Kornmans och kollegors resultat, att förutsäga vilka patienter som kommer att utveckla ökad blödning vid sondering, parodontit, tandförlust eller behov av tandimplantat är tvetydig.56 Detta illustrerar komplexiteten i genetiska associationsstudier, och genetisk rådgivning baseras på en markör som endast står för en del av de fenotypiska variationerna.
En genomövergripande genomsökning för kronisk parodontit fann suggestiva bevis för association för sex gener, inklusive NIN, NPY och WNT5A för allvarlig kronisk parodontit, och NCR2, EMR1 och kromosomplacering 10p15 för måttlig kronisk parodontit. Inkludering av rökningsdata tillsammans med den genetiska analysen ökade den ärftliga variansen för svår kronisk parodontit från 18 % till 52 %, vilket bekräftar att rökning är en miljömässig orsakande faktor som kan verka utöver ärftliga känslighetsgener.57
Parodontit med tidig debut har varit föremål för de flesta familjestudier. Eftersom flera former av tidig parodontit (t.ex. lokaliserad prepubertal parodontit, lokaliserad juvenil parodontit och generaliserad JP) kan förekomma i samma familj, tycks uttrycket av den underliggande genetiska etiologin ha potential att påverkas av andra genetiska faktorer.58
Framsteg har gjorts i studiet av sällsynta genetiska tillstånd eller syndrom som kan predisponera för parodontal sjukdom eller som har parodontal sjukdom som en relativt konsekvent komponent i sin pleiotropiska effekt. Till exempel är leukocytadhesionsbrist (LAD), typ I och typ II, AR-störningar i leukocytadhesionskaskaden.59 LAD typ I har avvikelser i leukocyternas integrinreceptorer till följd av mutationer i β2-integrinkedjans (ITGβ2)-genen, vilket leder till försämrad adhesion och kemotaxis, vilket resulterar i en ökad mottaglighet för allvarliga infektioner och tidig (prepubertal) parodontit.60,61 LAD typ II är också en AR-sjukdom som är sekundär till mutation i SLC35C1-genen som kodar för en GDP-fukostransmembrantransportör (FucT1) som är belägen i Golgiapparaten. Infektionsepisoderna och allvarlighetsgraden är mycket mildare än de som observeras vid LAD typ I, och det enda bestående kliniska symtomet är kronisk svår parodontit. Den exakta defekten i systemet är avsaknad av antigener med sialyl Lewis x-struktur (SleX), som är viktiga ligander för selectin på leukocyten, vilket leder till en djupgående defekt i leukocytens rullning, det första steget i adhesionskaskaden. Detta orsakar en markant minskning av kemotaxis, åtföljd av uttalad neutrofili. Förutom leukocytdefekten lider dessa patienter av allvarlig tillväxt- och mental retardation och uppvisar den sällsynta blodgruppstypen Bombay.59
Ehlers-Danlos syndrom (EDS) är en samling av 10 typer som särskiljs på grundval av kliniska symtom och arvsanlag. Förutom konsekvent tidig parodontal sjukdom har patienter med EDS typ VIII varierande hyperextensibilitet i huden, ekchymotiska pretibiala lesioner, minimala blåmärken, minimal till måttlig ledhypermobilitet i fingrarna och ärr av ”cigarettpapper”. Ärftlighet är AD. Tidig parodontal sjukdom kan också förekomma hos patienter med EDS typ IV. Dessa individer kännetecknas vanligen av kollagenavvikelser av typ III med hyperextensibilitet i huden, ekchymotiska pretibiala lesioner, lätt att få blåmärken, cigarettpappersärr, hypermobilitet i lederna i fingrarna, pes planus och, vilket är det mest bekymmersamma, artär- och tarmrupturer. Individer med typ IV, liksom de med typ VIII, har också AD-arv.62 Närvaron eller frånvaron av kollagenavvikelser av typ III har ansetts vara en särskiljande faktor mellan de två typerna, där EDS typ IV uppvisar onormalt kollagen av typ III. Den betydande överlappningen i fenotypen för dessa två typer motiverar en noggrann familje- och klinisk utvärdering samt biokemiska studier av kollagen när en patient med drag av EDS och parodontit utvärderas.63
Chédiak-Higashis syndrom har ofta kopplats samman med svår parodontit. Denna sällsynta AR-sjukdom kännetecknas av okulokutan hypopigmentering, allvarlig immunologisk brist med neutropeni och brist på naturliga mördarceller, blödningsbenägenhet och neurologiska avvikelser. Den orsakas av mutationer i CHS1/LYST-genen.64
Papillon-Lefèvre-syndromet och Haim-Munk-syndromet är två av de många olika typerna av palmoplantär keratodermi, som skiljer sig från de andra genom förekomsten av allvarlig tidig parodontit med för tidig förlust av det primära och permanenta bettet. Dessutom kännetecknas Haim-Munk-syndromet av arachnodaktyli, akroosteolys och onychogryphos.65 Hart och kollegor66 har visat att båda dessa AR-syndrom beror på olika mutationer i genen för kathepsin C (CTSC). En möjlig roll för en mutation i denna gen har också rapporterats hos patienter med generaliserad icke-syndromisk aggressiv parodontit.67
Aggressiv (tidigt insatt) parodontit
Främtidigt insatt parodontit kan uppträda i den primära tandkretsen (prepubertal parodontit), utvecklas under puberteten (JP) eller kännetecknas av en överdrivet snabb förlust av alveolärt ben (snabbt progressiv parodontit). Tillsammans med hypofosfatasi verkar prepubertal parodontit vara den vanligaste orsaken till för tidig exfoliering av de primära tänderna, särskilt hos flickor (fig. 5-10).62
JP har följande kännetecken:
En tidig början av nedbrytning av parodontalt ben. Denna benförlust är av två typer: kronisk parodontit i en generaliserad form som påverkar alla tandområden och en lokaliserad form där molar- eller incisorregionerna av benet är hårdast drabbade.
Benförstörelse som är snabb och vertikal, med specifika mikroorganismer som är associerade med den parodontala lesionen.
Familiell aggregering, särskilt i molar- och incisorområdena. Det verkar troligt att de generaliserade och lokaliserade typerna representerar två olika aspekter av samma sjukdom; i den här diskussionen betraktas de som en komplex enhet som kallas familjär JP.
Utvärdering av samma IL-1α- och IL-1β-polymorfismer som Kornman och kollegor51 fann vara förknippade med parodontit hos vuxna icke-rökare utfördes av Diehl och kollegor i svarta och vita familjer med två eller fler medlemmar som drabbats av tidig parodontit.68 Intressant nog fann de att de IL-1-alleler som var förknippade med hög risk för tidig begynnande parodontit var de som tidigare föreslagits vara korrelerade med låg risk för allvarlig vuxenparodontit. De drog slutsatsen att tidig begynnande parodontit är en komplex, oligogen sjukdom (dvs. som involverar ett litet antal gener), där den genetiska variationen av IL-1 har ett viktigt men inte uteslutande inflytande på sjukdomsrisken. Aggressiv parodontit-1 orsakas av en mutation i CTSC-genen, som också är inblandad i Papillon-Lefèvre-syndromet och Haim-Munk-syndromet, medan aggressiv parodontit-2 har kartlagts på en annan kromosomal plats (1q25).69-71