Akut lungemboli: Del I

Denna artikel i New Frontiers behandlar epidemiologi, patofysiologi, diagnos, behandling och förebyggande av lungemboli (PE) i två delar. I denna första del sammanfattar vi mekanismerna för högerkammarens dysfunktion, arteriell hypoxemi och andra avvikelser i gasutbytet. När det gäller diagnosen effektiviserar och påskyndar vi utredningen. I den andra delen ger vi ett modernt tillvägagångssätt för riskstratifiering för att avgöra vilka patienter som kan motivera ett ingripande utöver användning av enbart heparin och warfarin. Vi avslutar med en översikt över samtida koncept för optimering av profylax.

PE är en vanlig kardiovaskulär och kardiopulmonell sjukdom med en incidens i USA som överstiger 1 per 1 000 och en dödlighet >15 % under de första tre månaderna efter diagnosen.1 Detta gör PE möjligen till en lika dödlig sjukdom som akut myokardinfarkt. Trots detta har lekmännen inte fått någon bra utbildning om PE. Följaktligen har tidig upptäckt och snabb presentation för medicinsk utvärdering legat långt efter allmänhetens medvetenhet om akuta kranskärlssyndrom och stroke. Även om diskussionen om etiologin för PE klassiskt sett har fokuserat på förvärvade och ärftliga orsaker till hyperkoagulabilitet, finns det också ett samband mellan aterosklerotisk sjukdom och spontan venös trombos.2

Den vanligaste reversibla riskfaktorn för PE är fetma, som är en ökande pandemi i vårt samhälle. Andra vanliga reversibla riskfaktorer är cigarettrökning och hypertoni. Trots detta har allmänhetens fascination för PE fokuserat på långväga flygresor, en sällsynt orsak till venös tromboembolism.3 PE förekommer också i samband med sjukdom som kan hänföras till kirurgi, trauma, immobilisering, cancer,4 orala preventivmedel,5 graviditet och postmenopausal hormonersättningsterapi,6 samt medicinska tillstånd som lunginflammation och kongestiv hjärtsvikt. Genetisk predisposition för venös trombos erkänns alltmer,7 och tvillingstudier har visat att ett ärftligt protrombotiskt tillstånd har ett viktigt bidrag.8 Ökade nivåer av koagulationsfaktorer och aktiveringspeptider bidrar till risken för PE. Brister på antikoagulationsfaktorer ökar också trombosrisken.9

Patofysiologi

Hemodynamik

Den hemodynamiska reaktionen på PE beror på embolens storlek, samexisterande kardiopulmonell sjukdom och neurohumorala effekter.10 Hemodynamisk dekompensation uppstår inte bara på grund av fysisk obstruktion av blodflödet utan också på grund av frisättning av humorala faktorer, såsom serotonin från trombocyter, trombin från plasma och histamin från vävnad.

Akut PE ökar det pulmonella kärlmotståndet, vilket delvis kan tillskrivas hypoxisk vasokonstriktion. Hos patienter utan tidigare kardiopulmonell sjukdom kan det genomsnittliga trycket i lungartären fördubblas till cirka 40 mm Hg. En ytterligare fördubbling av pulmonalartärtrycket kan inträffa hos patienter med tidigare pulmonell hypertension. Under extrema omständigheter hos patienter med kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension kan det pulmonella arterietrycket överstiga det systemiska arterietrycket.

En ökad högerkammarens efterbelastning kan orsaka högerkammarens dilatation, hypokinesi, trikuspidal regurgitation med ringvidgning av trikuspidalklaffen och i slutändan högerkammarensvikt. Medan denna patologiska process utvecklas bibehåller de flesta patienter ett normalt systemiskt arteriellt tryck i 12-48 timmar och kan ge intryck av att vara hemodynamiskt stabila. Därefter kan ofta plötsligt en tryckresistent systemisk arteriell hypotension och hjärtstillestånd inträffa.

Den högerkammarförstoring som kan tillskrivas trycköverbelastning orsakar en vänsterförskjutning av den interventrikulära septumskivan, vilket är en manifestation av interventrikulärt beroende. Den högra kammarens kontraktion fortsätter även efter det att den vänstra kammaren börjar slappna av i slutet av systolen. Det interventrikulära septumet plattas ut under systole och buktar sedan ut mot vänster kammare, med en paradoxal septumrörelse som förvränger den normalt cirkulära vänstra ventrikelhålan. Det finns en diastolisk vänsterkammarfunktionsnedsättning som beror på septumförskjutning, minskad vänsterkammarens distensibilitet och försämrad vänsterkammarfyllning under diastole. Vänster förmaks sammandragning bidrar mer än normalt till vänsterkammarens fyllning, vilket resulterar i en framträdande A-våg på Doppler som är mycket högre än E-vågen.10

När den högra kammarväggens belastning ökar kan kardiell ischemi utvecklas, eftersom det ökade trycket i den högra kammaren komprimerar den högra kranskärlet, minskar den subendokardiella perfusionen och begränsar syretillförseln till myokardiet.11 Mikroinfarkt i höger kammare leder till förhöjda värden av troponin,12 och överbelastning av höger kammare orsakar förhöjda värden av både pro-B-typ natriuretisk peptid13 och B-typ natriuretisk peptid.14,15

Gasutbyte

Akut PE försämrar den effektiva överföringen av syre och koldioxid över lungorna (tabellerna 1 och 2). Minskad arteriell Po2 (hypoxemi) och en ökning av den alveolära-arteriella syrgasspänningsgradienten är de vanligaste gasutbytesavvikelserna. Det totala döda utrymmet ökar. Ventilation och perfusion blir missanpassade, och blodflödet från obstruerade lungartärer omdirigeras till andra gasutbytesenheter. Shuntning av venöst blod till den systemiska cirkulationen kan förekomma.

Normal tidalvolym innefattar både andningsgas som kommer in i gasutbytesenheterna (respiratoriska bronkioler, alveolära kanaler och alveolära säckar) och anatomiskt dödutrymme. I normala lungor är ventilation och perfusion väl avpassade, och förhållandet mellan ventilation till gasutbytesstrukturerna och blodflödet till lungkapillärerna är ungefär 1,0. Överföringen av syre försämras när den alveolära ventilationen till lungkapillärerna minskar i förhållande till blodflödet (låga V̇/-enheter); förhållandet mellan ventilation och perfusion sjunker till <1,0. Shuntning från höger till vänster uppstår när det inte finns någon ventilation till perfunderade lungenheter eller när venöst blod går förbi lungorna och in i den systemiska cirkulationen.

Överföringen av syre är en kaskad där gasen flödar från en högtryckskälla (atmosfären) till en målpunkt med lägre tryck (mitokondrierna). Syrepartialtrycket minskar när gasen rör sig från atmosfären till alveolerna till artärblodet och slutligen till vävnaderna. Den första minskningen av syretrycket sker när luften kommer in i fuktiga övre luftvägar, där vattenånga-molekyler minskar syrets partialtryck. Diffusionen av koldioxid från kapillärer till gasväxlingsenheter minskar dessutom det alveolära syretrycket. Gradienten mellan alveolär och arteriell syrgasspänning representerar ineffektiviteten i syreöverföringen genom lungorna, ofta som ett resultat av en minskad kvot mellan ventilation och perfusion i lungornas gasutbytesenheter.

Hypoxemi

Flera mekanismer förklarar förekomsten av arteriell hypoxemi i samband med akut PE. Felaktig anpassning av ventilation och perfusion är den vanligaste orsaken till försämrad pulmonell syreöverföring.16 Till skillnad från normala lungor, där ventilationen är väl anpassad till blodflödet, orsakar PE en omfördelning av blodflödet så att vissa gasutbytesenheter i lungorna har låg kvot mellan ventilation och perfusion, medan andra lungenheter har överdrivet hög kvot mellan ventilation och perfusion. Arteriell hypoxemi uppstår när venöst blod strömmar genom lunggasväxlingsenheter där förhållandet mellan ventilation och kapillärt blodflöde är lågt. Atelektasiering, som orsakas av förlust av surfaktant och alveolär blödning, bidrar också till minskade förhållanden mellan ventilation och perfusion och arteriell hypoxemi.

En shunt föreligger när venöst blod kommer in i det systemiska artärsystemet utan att passera genom ventilerade gasutbytesenheter i lungan. Att extra syrgas inte lyckas korrigera arteriell hypoxemi i samband med akut PE återspeglar ofta att det finns en höger-vänstershunt av venöst blod genom hjärtat, lungorna eller båda. Vid akut PE sker intrakardiell shuntning vanligen genom en öppen foramen ovale; trycket i höger förmak är högre än trycket i vänster förmak, även om båda trycken är normala. Tillämpning av positivt end-expiratoriskt tryck eller kontinuerligt positivt luftvägstryck kan förvärra intrakardiell shuntning, eftersom positivt luftvägstryck dessutom ökar det pulmonella kärlmotståndet genom att öka det alveolära trycket och komprimera lungkärlen. Det resulterande ökade trycket i höger förmak förvärrar den intrakardiella shunten från höger till vänster.

Ett lågt syretryck i det venösa blodet kan också bidra till arteriell hypoxemi när PE orsakar höger ventrikelsvikt. Låg hjärtminutvolym leder till ökad extraktion av syre i vävnaderna, vilket sänker syrepartialtrycket i det venösa blodet under normala nivåer. Venöst blod med ett onormalt lågt Po2 förstärker effekten av låga förhållanden mellan ventilation och perfusion när det passerar genom sjuka gasutbytesenheter i lungorna till den systemiska cirkulationen. Däremot påverkas inte den arteriella syrehalten av lågt venöst Po2 när lungorna är normala och förhållandet mellan ventilation och blodflöde i lungornas gasutbytesenheter är ungefär 1,0.

Andra gasutbytesavvikelser

I patienter med akut PE ökar det totala döda utrymmet eftersom lungorna fortsätter att ventileras trots minskad eller utebliven perfusion. Fullständig obstruktion av en lungartär av en embolus orsakar en ökning av det anatomiska dödutrymmet. Däremot ökar ofullständig obstruktion av en lungartär det fysiologiska dödutrymmet, dvs. förhållandet mellan ventilation och perfusion ökar. Det ökade döda utrymmet försämrar den effektiva elimineringen av koldioxid. De medullära kemoreceptorerna känner dock av varje ökning av det arteriella Pco2 och ökar den totala minutventilationen, vilket sänker det arteriella Pco2 till det normala och ofta under det normala. De flesta patienter med PE uppvisar således ett lägre arteriellt Pco2 än normalt och en respiratorisk alkalos på grund av en ökad total minutventilation. Begränsade data tyder på att den ökade totala minutventilationen uppstår på grund av reflexstimulering av irriterande och juxtakapillära sensorer i lungan.

I samband med akut PE återspeglar hyperkapnian massiv emboli som åtföljs av markanta ökningar av både anatomiskt och fysiologiskt dödutrymme. Den alveolära volymen för varje tidalandning är kraftigt reducerad och ventilationsmusklerna kan inte upprätthålla den markanta ökning av minutventilationen som krävs för att bibehålla ett normalt arteriellt Paco2. Behandling med ventilation med positivt tryck och förlamning gör det möjligt att minska koldioxidproduktionen och vila de ventilerande musklerna tills slutgiltig behandling avhjälper den tromboemboliska obstruktionen och ökar den alveolära volymen för varje tidalandning.

Kolmonoxiddiffusionskapaciteten (Dlco) vid en enda andning är en väl standardiserad och känslig teknik som screenar för onormalt lunggasutbyte genom att mäta hastigheten för upptag av kolmonoxid.17 Även om Dlco ofta är nedsatt hos patienter med PE orsakar många andra lungsjukdomar också onormala minskningar av Dlco.

Diagnos

För att diagnostisera PE måste man tänka på PE som en diagnostisk möjlighet. Den kliniska inställningen i kombination med en fokuserad anamnes och fysisk undersökning ger ofta hjälpsamma ledtrådar. EKG och lungröntgen kan snabbt identifiera alternativa diagnoser, särskilt hjärtinfarkt respektive lunginflammation. Arteriella blodgasmätningar har visat sig vara en besvikelse. Normala värden för den alveolära-arteriella syrgasgradienten utesluter inte akut PE18; Hypoxemi skiljer dåligt mellan dem som har akut PE och dem som inte har det.19

En snabb och korrekt diagnos av PE underlättas av en klinisk utvärdering som bedömer sannolikheten för PE och som på lämpligt sätt använder plasma d-dimer ELISA och CT-scanning av bröstkorgen (figur).20 Wells et al21 har utvecklat en enkel klinisk modell för att förutsäga sannolikheten för PE. Deras poängsystem har maximalt 12,5 poäng, baserat på 7 variabler: 3 poäng vardera för kliniska tecken på djup ventrombos och en alternativ diagnos som är mindre sannolik än PE, 1,5 poäng vardera för hjärtfrekvens >100 per minut, immobilisering/kirurgi inom 4 veckor och tidigare djup ventrombos/PE samt 1 poäng vardera för hemoptys eller cancer. En poäng på <2 poäng innebär låg sannolikhet för PE (2 % sannolikhet) och en poäng på >6 poäng innebär hög sannolikhet för PE (50 % sannolikhet). I en kohort av patienter som misstänktes för PE hade nästan hälften en låg sannolikhetspoäng.

D-dimeren är förhöjd hos nästan alla patienter med PE på grund av endogen om än ineffektiv fibrinolys, vilket gör att plasmin smälter en del av fibrinproppen och släpper ut d-dimerer i den systemiska cirkulationen. Bland patienter som kommer till akutmottagningen vid Brigham and Women’s Hospital har normala d-dimer ELISA-nivåer ett högt negativt prediktivt värde för PE oavsett klinisk sannolikhet.22 Av 1109 konsekutiva d-dimeranalyser bland patienter som misstänktes för PE var 547 normala. Endast 2 av 547 hade PE trots en normal d-dimer. I denna kohort var känsligheten för d-dimer för akut PE 96,4 % och det negativa prediktiva värdet 99,6 %. Genom att integrera d-dimer ELISA i den diagnostiska algoritmen kommer färre CT-undersökningar av bröstkorgen att behövas, vilket leder till förbättrad diagnostisk effektivitet och kostnadsminskning. Dessa resultat gäller dock inte patienter i slutenvård som misstänks för PE.

I akut PE sjunker fibrinogennivån, troligen på grund av aktivering av endogen fibrinolys. När fibrinogennivån sjunker ökar d-dimernivån. I framtiden kan en hög kvot mellan d-dimer och fibrinogen bidra till att utesluta akut PE.23

Tomografi av bröstkorgen har blivit den föredragna avbildningsmodaliteten.20,24 I avsaknad av PE kan CT av bröstkorgen ge en tidigare oanad orsak till symtom som efterliknar PE, t.ex. lunginflammation eller interstitiell fibros som inte var synliga på röntgenbilden av bröstkorgen. Lungskanning används alltmer sällan eftersom resultaten ofta är tvetydiga. Lungskanning förblir ändå den första linjens bildundersökningen för patienter med anafylaxi mot kontrastmedel, njurinsufficiens eller graviditet, liksom för patienter med tidigare PE som diagnostiserats med lungskanning.

Att känna till vilken generation av lungtomograf som används är avgörande för att kunna tolka resultaten av bildundersökningen. Skannrar av första generationen har en upplösning på 5 mm och kan misslyckas med att upptäcka en tredjedel av PE, särskilt i de subsegmentala lungartärerna.25 Tredje generationens skannrar ger dock en upplösning på 1 mm med en enda andningsuppehåll. För institutioner utan tredje generationens skannrar är en användbar alternativ strategi venöst ultraljud av benen när CT-skanningen av bröstkorgen inte visar några tecken på PE.26

Fotnoter

.