Behandlingsalternativ för CD30-positiva PTCL-subtyper

Steven M. Horwitz, MD

CD30-positiva perifera T-cellslymfom (PTCL) är sällsynta och svårbehandlade. Horwitz, MD, vid Pan Pacific Lymphoma Conference 2018 i Maui, Hawaii, att den bästa tillgängliga strategin är standardbehandling tills bättre alternativ utvecklas.

”Just nu gör man bara vad man gör för andra typer av PTCL. I vårt centrum är det CHOEP och en transplantation för patienter som är berättigade till det. Vissa ger CHOP, andra konsoliderar inte”, säger Horwitz, associerad medlem av lymfomavdelningen vid Memorial Sloan Kettering Cancer Center i New York, New York.

I sin översikt diskuterade Horwitz PTCL med uppmärksamhet på subtyper med högt CD30-uttryck samt data som vägleder användningen av brentuximab vedotin (BV, Adcetris) vid anaplastiskt storcellslymfom (ALCL) och andra typer av PTCL i relapserade och upfront-miljöer.

Amellan primärt kutant ALCL, ALCL ALK-positiv och ALCL ALK-negativ sjukdom erbjuder PTC den sämsta prognosen vid CD30-positivitet i >80 % av cellerna, konstaterade han och citerade data från International T-cell Classification Project1 .

Med hänvisning till en separat studie noterade Horwitz att den totala 5-årsöverlevnaden (OS) var 33 % för patienter med ALK-positiv ALCL jämfört med 13 % för ALK-negativ sjukdom enligt International Prognostic Index (IPI). Resultaten visade att antracyklinbaserade regimer som CHOP är standardbehandling i första linjen för systemisk ALCL, men att de är ineffektiva hos många patienter med ALK-negativ ALCL, och att konsoliderande autolog stamcellstransplantation ofta följer efter2.

En undersökning av den tyska High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group fann stödjande uppgifter om händelselös överlevnad för tillägg av etoposid till CHOP i PTCL-subtyper,3 vilket fick Horwitz att anmärka att för ALK-positiv sjukdom ”börjar jag bli mer övertygad om att tillägg av etoposid verkligen hjälper.”

Studieförfattarna noterade att resultaten av CHOEP för patienter med ALK-positiv ALCL ”är utmärkta”, även om patienter med ALK-negativ ALCL, PTCL eller angioimmunoblastiskt T-celllymfom (AITL) klarar sig jämförelsevis bra om IPI är låg (≤ 1). Författarna rekommenderade att använda CHOP plus etoposid för yngre patienter med T-cellslymfom som första linjens behandling för att potentiellt minska tidig progression eller återfall och få fler patienter till transplantation.

I en artikel från 2014 som citeras av Horwitz granskade forskare det prognostiska värdet av DUSP22- och TP63-rearrangemang. Studien omfattade patienter med ALK-negativ ALCL (n = 73) och ALK-positiv ALCL (n = 32). De viktigaste resultaten var att DUSP22- och TP63-rearrangemang förekommer i ALK-negativa ALCL i 30 % respektive 8 % av fallen, och att DUSP22-rearrangemang prognostiserar gynnsamma utfall som liknar dem för ALK-positiva ALCL.4

Brentuximab Vedotin

”Man kan dela in patienter som är ALK-positiva i ett par genetiska subtyper, och detta har förvirrat en del av vår tolkning av den äldre litteraturen”, sade Horwitz. Resultaten visade att DUSP22-rearrangemanget är en gynnsam egenskap med ALK-positiv sjukdom, även för patienter som inte genomgått transplantation, tillade han. ”Det vore verkligen trevligt att se detta bekräftat i en större studie.” ”När vi tänker på återfallspatienter är det datastödda riktade tillvägagångssättet mycket starkare”, sade Horwitz. ”De godkända medlen för återfall i T-cellslymfom är mestadels allcomers. De sorterar inte riktigt efter subtyp, med undantag för brentuximab vedotin”, som i ALCL har visat höga svarsfrekvenser och höga kompletta svar, sade han.

I en studie av BV vid återfall/refraktärt systemiskt ALCL (sALCL) ingick 58 patienter, var och en med i genomsnitt två tidigare linjer av kemoterapi. Den objektiva svarsfrekvensen (ORR) var 86 % (95 % KI, 74,6-93,9) och den kompletta svarsfrekvensen (CR) var 57 % (95 % KI, 43,2-69,8). Medianvärdet för svarstiden hos patienter med CR var 13,2 månader.5

”Ungefär en fjärdedel av patienterna i den här studien var ALK-positiva, och ungefär en fjärdedel presenterade en hudlesion vid baslinjen. De verkligt långsiktiga respondenterna, de personer som hade flera års nytta, var främst de patienter som hade en CR, oavsett om man transplanterade dessa patienter eller inte”, sade Horwitz.

”Patienterna hade en CR och stannade sedan i långvarig remission utan någon ytterligare behandling. En av frågorna var om det var några av dessa kutana patienter? Det verkar som om man åtminstone i relapsed setting när man använder detta läkemedel kan få långsiktig nytta med transplantation och det finns åtminstone en chans med ALK-konsolidering att patienterna kommer att stanna i långtidsremission”, sade han.

En fas II-studie av brentuximab vid r/r PTCL visade en ORR på 54 % bland 13 patienter med AITL, 33 % av 22 patienter med PTCL/nonspecificerad (NOS) och en CR på 38 % i AITL-gruppen och 14 % i PTCL/NOS-kohorten. Horwitz, huvudförfattare till studien, sade att 79 % av de enskilda patienterna (n = 29) uppnådde tumörminskning.1

”Detta var verkligen öppet för alla. För ett ganska stort antal patienter kunde vi inte hitta någon CD30-positivitet, och dessa klassificerades som negativa. Resultaten är hyfsade. Hos patienter med även låga nivåer av CD30-uttryck var den totala svarsfrekvensen 41 %.”

Positiva resultat kom också från en fas I-studie av BV i frontline-behandling av patienter med CD30-positiv PTCL. I studien undersöktes BV som gavs sekventiellt med CHOP eller i kombination med CHOP utan vincristin (CHP). Responders i båda armarna fortsatte med BV med en enda agent. Undersökarna drog slutsatsen att båda regimerna gav säkerhet och hanterbarhet och gav betydande antitumöraktivitet hos nydiagnostiserade patienter med CD30-positiv PTCL.6

OrrrR var 100 % och CR-frekvensen var 88 %. En patient med partiellt svar konverterade till CR på BV-monoterapi. ”De flesta av patienterna fortsatte att få underhållsbehandling med brentuximab, och de flesta fick alla 16 doser. Ingen blev konsoliderad”, sade Horwitz. ”Toxiciteterna är egentligen vad man kan förvänta sig av en kombinationskemoterapi med brentuximab – illamående, perifer neuropati. Inget riktigt oväntat dök upp.”

Värda att vänta på är resultaten av ECHELON-2, som avslutades för ett år sedan och randomiserade över 400 patienter till BV plus CHP jämfört med placebo plus CHOP, sade Horwitz. Majoriteten av patienterna har ALCL, antingen högrisk ALK-positiv eller ALK-negativ sjukdom.

Slutningsvis sade Horwitz att ECHELON-2 kommer att bidra till att informera debatten om huruvida ett CD30-målinriktat tillvägagångssätt kommer att göra skillnad vid aggressivt T-cellslymfom. ”När vi väl har det kan det verkligen förändra mycket av vad vi anser vara lämplig behandling i början, antingen för ALCL eller kanske till och med CD30-positivt PTCL.”

1. Horwitz SM. Terapi för CD 30+ PTCL-subtyper. In: Proceedings from the 2018 Pan Pacific Lymphoma Conference; July 16-20, 2018; Maui, Hawaii.
2. Hapgood G, Savage KJ. Biologi och hantering av systemiskt anaplastiskt storcellslymfom. Blood. 2015;126(1):17-25. doi: 10.1182/blood-2014-10-567461.
3. Schmitz N, Trümper L, Ziepert M, et al. Behandling och prognos av mogna T- och NK-cellslymfom: en analys av patienter med T-cellslymfom som behandlats i studier av den tyska studiegruppen för höggradig non-hodgkinlymfom. Blood. 2010;116(18):3418-3425. doi: 10.1182/blood-2010-02-270785.
4. Parrilla Castellar ER, Jaffe ES, Said JW, et al. ALK-negativt anaplastiskt storcellslymfom är en genetiskt heterogen sjukdom med vitt skilda kliniska resultat. Blood. 2014;124(9):1473-1480. doi: 10.1182/blood-2014-04-571091.
5. Pro B, Advani R, Brice P, et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) hos patienter med relapserat eller refraktärt systemiskt anaplastiskt storcellslymfom: resultat av en fas II-studie. J Clin Oncol. 2012;30(18):2190-2196. doi: 10.1200/JCO.2011.38.0402.
6. Fanale MA, Horwitz SM, Forero-Torres A, et al. Brentuximab vedotin i första linjens behandling av patienter med CD30+ perifera T-cellslymfom: resultat av en fas I-studie. J Clin Oncol. 2014;32(28):3137-3143. doi: 10.1200/JCO.2013.54.2456.