Bilastin: En ny icke-sederande oral H1-antihistamin för behandling av allergisk rinokonjunktivit och urtikaria

Abstract

Bilastin är en ny, väl tolererad, icke-sederande H1-receptorantihistamin. I fastande tillstånd absorberas bilastin snabbt, men absorptionen saktas när det tas med mat eller fruktjuice. Därför rekommenderas att bilastin tas minst en timme före och tidigast två timmar efter en måltid. Kliniska studier sponsrade av tillverkaren har visat att bilastin 20 mg en gång dagligen är lika effektivt som andra icke-sederande antihistaminer vid allergisk rinokonjunktivit och kronisk urtikaria hos individer från 12 respektive 18 år. Bilastin är effektivt vid alla nasala symtom inklusive obstruktion och vid ögonsymtom. Observationerna tyder på att icke-sederande antihistaminer, i motsats till vad man tidigare har trott, kan vara till hjälp hos patienter med allergisk rinit där näsobstruktion är ett stort problem. De nuvarande internationella riktlinjerna måste ses över mot bakgrund av de senaste rönen. Det behövs forskning om farmakokinetik, effektivitet och biverkningsprofiler för bilastin hos barn under 12 år, liksom dos-responsbedömningar och studier som planeras rigoröst i syfte att bedöma effekterna på livskvaliteten.

1. Introduktion

Gällande riktlinjer för diagnos och behandling av allergisk rinokonjunktivit och urtikaria rekommenderar icke-sedierande antihistaminer som förstahandsbehandling . Även om de är till hjälp för många patienter med lindrig sjukdom, är de tillgängliga icke-sederande antihistaminerna kanske inte tillräckligt effektiva vid måttliga till svåra tillstånd . Därför väcker lanseringen av ett nyligen utvecklat icke-sederande oralt antihistamin, bilastin, uppmärksamhet. Syftet med denna artikel är att gå igenom de aktuella bevisen för bilastin vid behandling av allergisk rinokonjunktivit och urtikaria.

1.1. Histamin och allergi

Flera mediatorer är involverade i patofysiologin; histamin spelar dock en viktig roll i den allergiska omedelbara reaktionen . När ett allergen introduceras till Ig E-sensibiliserade mastceller utlöses en degranulering som leder till att histamin frisätts. Effekterna av histaminer förmedlas genom flera receptorer, däribland H1-, H2-, H3- och H4-receptorer som tillhör superfamiljen av G-proteinkopplade receptorer . De biologiska effekterna av histamin i den allergiska reaktionen förmedlas genom H1-receptorer som existerar i aktiva och inaktiva former av G-proteinkopplade receptorer som balanserar varandra. Histamin fungerar som en agonist som driver balansen till den aktiva sidan, vilket leder till effekter som muskelkontraktion, bronkospasmer, uppreglering av endotelpermeabilitet och stimulering av sensoriska nerver och hostreceptorer . H1-antihistaminer fungerar som omvända agonister som driver balansen mot den inaktiva sidan och dämpar histaminets effekter. Eftersom dessa effekter inte är genuint antagonistiska utan snarare representerar en balansförskjutning mellan aktiva och inaktiva former av H1-receptorer används nu termen H1-antihistamin snarare än den tidigare ”antihistaminantagonist” .

1.2. Kemisk struktur och farmakodynamik

Non-sederande antihistaminer ingår i en ganska heterogen farmakologisk grupp. Bilastin har inte härletts strukturellt från andra antihistaminer. Det tillhör piperidinklassen av antihistaminer liksom loratadin, desloratadin och fexofenadin (figur 1).

Likt andra antihistaminer är bilastin en H1-receptorinvers agonist. In vitro-studier har visat att bilastin har en hög specifik affinitet för H1-receptorn men har ingen eller mycket låg affinitet för 30 andra testade receptorer . Affiniteten för H1-receptorn är 3 respektive 6 gånger högre än för cetirizin och fexofenadin. In vivo-studier på råttor har visat en minskning av histaminstimulerad glattmuskelkontraktion, bronkospasmer, endotelpermeabilitet och mikrovaskulär extravasering . In vivo-studier på människor har visat på en hämning av histamininducerad wheal- och flare-responsaktivitet i huden som var markant med bilastin 20 mg som med cetirizin 10 mg .

1.3. Farmakokinetik

I friska vuxna har en genomsnittlig oral systemisk tillgänglighet av bilastin på 61 % rapporterats . I fastande tillstånd absorberas bilastin snabbt, men absorptionen fördröjs när det tas med mat eller fruktjuice. Minskningen verkar bero på en nedreglering av celltransportaktiviteten i tarmslemhinnan, de så kallade organiska anjontransporterande polypeptiderna (OATP1A2) . Därför rekommenderas att bilastin administreras minst en timme före eller tidigast två timmar efter en måltid . Den maximala plasmakoncentrationen (220 ng/ml) av bilastin 20 mg hittades 1,3 timmar efter administrering, halveringstiden var 14,5 timmar och plasmaproteinbindningen var 84-90 % . Bilastin genomgår ingen betydande metabolisering. Ungefär 95 % utsöndras intakt i faeces (67 %) eller i urin (33 %) . Bilastin har ingen inverkan på leverns P450 (CYP)-enzymsystem och det finns inga tecken på interaktion med andra läkemedel förutom att det finns ett ökat upptag av bilastin när det tas samtidigt med ketokonazol, erytromycin eller diltiazem . Detta har förklarats av sannolika interaktioner med intestinala transportörer. Viktiga farmakokinetiska parametrar för icke-sederande antihistaminer och rekommenderade doser hos patienter ≥12 år anges i tabell 1 . Det finns få bevis, om ens några, för att farmakokinetiska skillnader mellan specifika läkemedel är viktiga vid klinisk användning.

2. Metodik

En PubMed-litteratursökning från 1 januari 2000 till 1 april 2013 genomfördes för att spåra upp randomiserade kontrollerade studier av klinisk effekt av bilastin. Detta kompletterades med ytterligare artiklar om bilastin och sammanfattningar som citerades i referenslistor, erhölls från onlinekällor eller tillhandahölls av Berlin-Chemie A. Menarini Aps, Hilleroed, Danmark.

3. Resultat

Litteratursökningen avslöjade 2 effektstudier vid allergisk rinokonjunktivit , 1 vid perenn rinit och 1 vid kronisk idiopatisk urtikaria . En översikt över studierna presenteras i tabell 2. Alla studier sponsrades av uppfinnaren och tillverkaren av läkemedlet FAES FARMA, S.A., Bilbao, Spanien .

3.1. Allergisk rinokonjunktivit

Som framgår av tabell 2 har 3 stora studier () av oralt bilastin 20 mg utförts på symtomatiska 12-70-åriga försökspersoner. Studierna har enhetligt randomiserade, dubbelblinda, dubbeldummy, parallella grupper, placebokontrollerade, komparatorkontrollerade, multicenter och multinationella studiedesigns . Två av studierna genomfördes i Europa och en genomfördes i Europa, Sydamerika och Sydafrika. Två av studierna gällde personer med säsongsbunden pollenallergi , och en studie gällde personer med dammkvalsterallergi och perenn rinokonjunktivit . Bilastin jämfördes med de aktiva läkemedlen desloratadin 5 mg och cetirizin 10 mg . I en studie togs det blindade läkemedlet i fastande tillstånd 1-2 timmar före frukost ; i de andra studierna togs det en timme före eller två timmar efter frukosten . I de två studierna med säsongsbetonad allergisk rinokonjunktivit med två veckors behandling var följsamheten ungefär 100 % i alla behandlingsgrupper . Följsamheten var cirka 96 % i alla behandlingsgrupper i studien om perenn rinit .

Den primära effektparametern i studierna var arean under kurvan för total nasal symtompoäng (näsobstruktion, rinorré, nysningar och klåda i näsan) och total icke-nasal symtompoäng som i alla studierna inkluderade poängen kliande ögon, brännande ögon och rodnad i ögonen ; en av studierna inkluderade dock även symtomen främmande kroppskänsla i ögonen, tårflöde och kliande öron och/eller gom . Vart och ett av dessa symtom bedömdes under de föregående 12 timmarna två gånger dagligen och graderades på en allvarlighetsskala från 0-3. Jämfört med utgångsvärdena minskade arean under kurvan för den totala symtompoängen efter två veckors behandling med placebo, bilastin eller desloratadin med 37,4 %, 48,9 % och 49,5 % (ANOVA; ) i en studie och 47,4 (placebo), 65,2 (bilastin) och 71,5 % (cetirizin) (ANOVA; ) i en annan studie . I båda studierna befanns den symtomlindrande effekten av bilastin 20 mg vara statistiskt signifikant och jämförbar med effekten av desloratadin 5 mg respektive cetirizin 10 mg. Olika sekundära effektparametrar stödde dessa resultat, och några av dessa har återpublicerats separat för utvärdering av nasal obstruktion och ögonsymtom . Förmodligen gjordes dubbla publikationer för att ytterligare belysa effekten av bilastin på dessa specifika symtom eftersom bevisen för effekten av antihistaminer på näsobstruktion och ögonsymtom hittills har varit ganska svaga.

I den tredje multinationella studien observerades förvånansvärt nog ingen statistiskt signifikant skillnad i effektivitetsparametrar under fyra veckors behandling med placebo, bilastin 20 mg eller cetirizin 10 mg . En post hoc-analys visade dock på statistiskt signifikanta skillnader i symtompoäng mellan placebogrupperna, eftersom försökspersoner i Sydafrika fick signifikant högre poäng än försökspersoner i Europa eller Sydamerika. Dessutom hade sydafrikaner högre grundpoäng än européer och sydamerikaner, de hade en längre sjukdomshistoria för perenn rinit, de vägde mer och hade ett högre kroppsmasseindex, och antalet kaukasier bland sydafrikaner var statistiskt signifikant lägre än bland européer och sydamerikaner. Post hoc-effektanalyser av europeiska och sydamerikanska populationer visade en statistiskt signifikant symtomminskning i de grupper som fick aktiv behandling. Viktigast av allt är kanske att studiens resultat kastade ljus över risken för bias i multinationella studier.

Ytterligare en studie genomfördes på 74 asymtomatiska 18-55-åriga personer med allergisk rinit i en randomiserad, dubbelblindad, dubbel-dummy, placebokontrollerad, crossover-studie på en enda europeisk plats i syfte att uppskatta tiden för insättande och varaktigheten av verkan av en engångsdos av bilastin 20 mg . Studien genomfördes i ett laboratorium där försökspersonerna utsattes för luftburna gräsallergener följt av aktiv behandling. Den primära effektparametern var nasal symptom score, som bedömdes var 15:e minut under 6 timmar och återigen 22-26 timmar efter administrering. Den symtomlindrande effekten av bilastin och cetirizin observerades inom en timme och kunde fortfarande påvisas 26 timmar senare. Effekten av fexofenadin 120 mg var jämförbar med bilastin och cetirizin under de första 6 timmarna, men den var statistiskt signifikant lägre efter 22-26 timmar.

3.2. Kronisk urtikaria

Endast en klinisk studie finns tillgänglig för urtikaria (tabell 2). Det var en dubbelblindad, placebokontrollerad, randomiserad, parallellgrupp, multinationell studie på 525 18-70-åriga personer med kronisk idiopatisk urtikaria . Inklusionskriterierna var en dokumenterad historia av kronisk urtikaria som uppträdde ≥3 gånger/vecka i 6 veckor och en individuell urtikariasymptompoäng på ≥2 för två urtikariasymptom i ≥3 dagar under screeningperioden på 7 dagar och vid randomiseringen. Urtikariasymptompoängen baserades på pruritusens allvarlighetsgrad, antalet wheals och den maximala storleken på wheals som bedömdes dagligen på morgonen och kvällen under den föregående 12-timmarsperioden (reflekterande) med hjälp av 4-punktsskalor från 0-3. Den totala symtompoängen beräknades som summan av poängen för pruritus, antalet vällar och vällarnas storlek.

Den primära ändpunkten var genomsnittlig förändring från baslinjen av arean under kurvan i den patientreflektiva totala urtikariasymptompoängen. Liknande jämförbara statistiskt signifikanta symtomdämpande effekter av bilastin 20 mg (-115,21; konfidensintervall -123,95 till -106,47) och levocetirizin 5 mg (-125,50; konfidensintervall 134,63 till 118,35) dagligen under 28-dagarsbedömningarna hittades, båda behandlingarna var statistiskt signifikant effektivare än placebo (-81,50; konfidensintervall -90,19 till 72,81) (ANOVA; ). Sekundära effektutfallsmått var prövarens symtompoäng och prövarens globala kliniska intryck. Bilastin och levocetirizin var lika effektivare än placebo i de sekundära måtten, och skillnader mellan de två aktiva behandlingarna sågs inte.

3.3. Livskvalitet

Två studier av bilastin inkluderade sekundära parametrar för livskvalitet . I studien om säsongsbunden allergisk rinokonjunktivit användes det validerade frågeformuläret Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (RQLQ) som fylldes i av försökspersonerna . Sju områden bedömdes i frågeformuläret (aktivitetsbegränsning, känslomässig funktion, ögonsymtom, nasala symtom, icke-nasala symtom, praktiska problem och sömnproblem) på en skala från 0-6. Den totala RQLQ-poängen minskade med 1,3 i placebogruppen och med 1,6 i både bilastin- och cetirizingruppen. Även om skillnaden var statistiskt signifikant kan man ifrågasätta i vilken utsträckning skillnaden kan vara relevant i verkliga situationer. Detta kan också gälla sekundära analyser i studien om kronisk idiopatisk urtikaria där man fann förbättringar av bilastin och levocetirizin i de validerade livskvalitetsmåtten Dermatology Life Quality Index (DLQI) och självskattade frågeformulär för bedömning av känsla av obehag och sömnkvalitet .

3.4. Biverkningar

Kliniska studier på försökspersoner med allergisk säsongsbunden rinokonjunktivit , perenn rinokonjunktivit och urtikaria har genomgående visat god tolerabilitet med en incidens av behandlingsrelaterade biverkningar (15-30 %) på placebonivå (19-28 %). De vanligaste biverkningarna var huvudvärk, somnolens, yrsel och trötthet. Allvarliga biverkningar har inte rapporterats. Generellt sett observerades inga variationer i biverkningsprofiler mellan bilastin och jämförbara aktiva behandlingar. I en parallellgruppsstudie observerades en statistiskt signifikant lägre förekomst av somnolens och trötthet i bilastingruppen jämfört med cetirizingruppen, men antalet patienter som upplevde dessa biverkningar var lågt () . Det är inte möjligt att dra några slutsatser av uppgifterna och resultaten har inte reproducerats.

Kliniska erfarenheter av det icke-sederande antihistaminet terfenadin identifierade en betydande risk för dödsfall på grund av inducerade störningar i hjärtats elektriska ledning (förlängt QT-intervall). Terfenadin drogs tillbaka på 1990-talet. Sedan dess har man ägnat stor uppmärksamhet åt risken när nya antihistaminer utvecklas. En dubbelblindad crossover-studie på 30 friska försökspersoner kunde inte påvisa några kardiella effekter av bilastin 20 eller 100 mg en gång dagligen .

3,5. Alkohol och bilkörning

Det är väl känt att lugnande antihistaminer potentierar alkoholens inverkan på somnolens, bilkörning och psykomotoriska funktioner . Icke-sederande antihistaminer har i allmänhet inte denna effekt, även om detta har rapporterats av ett fåtal patienter . I en dubbelblind, placebokontrollerad studie bedömdes hur bilastin 20, 40 och 80 mg och det sederande antihistaminet hydroxyzinhydroklorid 25 mg påverkade psykomotoriska funktioner när läkemedlen togs av friska försökspersoner med standardiserad alkoholkonsumtion . De psykomotoriska funktionerna mättes med objektiva tester och subjektiv bedömning. Statistiskt signifikanta objektiva och subjektiva undertryckningar observerades för bilastin 80 mg; endast subjektiv undertryckning observerades för bilastin 40 mg; en dos på 20 mg hade ingen effekt jämfört med placebo. Detta stöddes av en annan dubbelblindad, placebokontrollerad studie som utvärderade de testdrivande effekterna av bilastin 20 och 40 mg efter en engångsdos och efter dosering en gång dagligen under en vecka . Det primära effektmåttet var ”standarddeviation of lateral position” (SDLP), ett objektivt mått på förmågan att köra rakt . Inga effekter observerades för de testade bilastindoserna, varken efter en engångsdos eller efter dosering en gång dagligen under en vecka.

4. Diskussion

Kliniska studier sponsrade av läkemedelstillverkaren har visat att bilastin 20 mg en gång dagligen är lika effektivt som andra icke sederande antihistaminer för behandling av säsongsbunden allergisk rinokonjunktivit och kronisk idiopatisk urtikaria hos barn och vuxna från 12 respektive 18 år. Med tanke på de senaste observationerna som visar att kliniska prövningar som sponsras av tillverkare oftare än prövningar som inte sponsras av läkemedelsföretag har gynnsamma effektresultat kan man hävda att det kan behövas ytterligare utvärderingar . Argumentet kan förvisso stärkas när en del av bevisen bygger på dubbla publikationer och post hoc-analyser . Ytterligare bevisprövning behövs hos patienter med perenn rinokonjunktivit där den enda tillgängliga studien hittills inte lyckats bevisa någon effekt på det primära effektmåttet. Sådana utvärderingar bör genomföras under såväl kortsiktig (veckor) som mellanliggande (6-12 månader) behandling. Med detta sagt kan det inte finnas någon anledning att misstänka att bilastin inte skulle vara lika effektivt som andra icke-sederande antihistaminer vid perenn rinokonjunktivit . Det är förmodligen därför bilastin har registrerats även för perenn rinokonjunktivit, trots att bevisen för den specifika patientgruppen har baserats på sekundära effektmått i efterhand. Slutligen stöder observationen att bilastin var effektivt vid näsobstruktion andra nyligen gjorda upptäckter att orala och intranasala icke-sedierande anti-H1-antihistaminer, i motsats till vad man tidigare trodde, faktiskt är till hjälp hos patienter där näsobstruktion är ett stort problem . De internationella riktlinjerna kan behöva ses över mot bakgrund av dessa bevis.

Vid klinisk behandling av allergisk rinokonjunktivit och urtikariell rinokonjunktivit har konventionella doser av icke-sederande antihistaminer hos vissa patienter liten effekt och man kan ofta sluta med att välja en strategi för att öka dosen. Även om en sådan strategi kan stödjas i de nuvarande riktlinjerna är det rimligt att säga att det ännu inte finns några bevis för den. Med tanke på att man i en preliminärt publicerad studie på vuxna patienter med urtikaria fann dosrelaterade symtomdämpande effekter av bilastin 20, 40 och 80 mg, skulle noggranna dos-responsstudier på patienter med allergisk rinokonjunktivit kunna vara till hjälp .

I fastande tillstånd absorberas bilastin snabbt, men absorptionen fördröjs när det tas med mat eller fruktjuice. Därför rekommenderas att bilastin tas minst en timme före och tidigast två timmar efter en måltid. Inga andra tillgängliga icke-sederande antihistaminer har denna begränsning, och det är inte känt om rekommendationen har någon betydelse för effekten av bilastin på patienter i verkliga situationer. Studier bör genomföras för att klargöra detta. Dessutom finns det ett behov av att bedöma farmakokinetik, effekt och biverkningar i separata populationer av barn, inklusive barn yngre än fyra år hos vilka andra moduleringsformer än tabletter ofta är bekvämare.

Under de senaste åren har ökat fokus lagts på komorbiditet och allmänna symtom som trötthet och försämrad livskvalitet hos patienter med säsongsbunden och perenn allergisk rinokonjunktivit . Det finns ett behov av välplanerade kliniska studier med statistisk styrka för att testa bilastins effekter på livskvalitet. Detta gäller dock även för andra icke-sederande antihistaminer.

5. Slutsatser

Bilastin 20 mg en gång dagligen är lika effektivt som andra icke-sederande antihistaminer vid allergisk rinokonjunktivit och kronisk urtikaria. Bilastin är effektivt vid alla nasala symtom inklusive obstruktion och vid ögonsymtom hos patienter med allergisk rinokonjunktivit. Bilastin tolereras väl. I fastande tillstånd absorberas bilastin snabbt, men absorptionen fördröjs när det tas med mat eller fruktjuice. Därför rekommenderas att bilastin tas minst en timme före och tidigast två timmar efter en måltid. De internationella riktlinjerna måste ses över mot bakgrund av bevisen för antihistaminers effekter på näsobstruktion. Det behövs forskning om farmakokinetik, effekt och biverkningsprofiler för bilastin hos barn under 12 år, liksom dos-responsbedömningar och studier som planeras rigoröst i syfte att bedöma effekter på livskvaliteten.