CNS Smärtmodulering Definition
Den centrala moduleringen av smärtupplevelsen är ett resultat av elektrisk eller farmakologisk stimulering av vissa regioner i mellanhjärnan. Denna analgetiska effekt uppstår genom aktivering av nedåtgående smärtmodulerande vägar som via märgen projicerar till neuroner i dorsalhornet som kontrollerar den uppåtgående informationen i det nociceptiva systemet. De viktigaste hjärnstamsregionerna som producerar denna effekt är belägna i dåligt definierade kärnor i den periaqueduktala grå substansen och den rostrala märgen.90Purves D et al. The Physiological Basis of Pain Modulation – Neuroscience, 2nd edition. 2001. p1
Gate control theory of pain
I en banbrytande artikel (1965) föreslog Patrick Wall och Ronald Melzack gate control theory of pain (GCT). Sedan dess har den visat sig vara ett kraftfullt verktyg för att vägleda smärtforskningen. GCT föreslår att nociceptiva och icke-nociceptiva signaler summeras i ryggmärgen och föreslår att stora nerver leder icke-nociceptiv information och att mindre fibrer leder nociceptiv information. Om de nociceptiva signalerna överväger de icke-nociceptiva signalerna, överförs en smärtsignal. Wall och Melzack föreslog också att nedåtgående afferenta fibrer skulle kunna modulera smärtsignaler i ryggmärgen.91Kirkpatrick DR et al. Therapeutic Basis of Clinical Pain Modulation. CTS vol 8, issue 6, 11 May 2015, s848.
Implicit i Gate Control Hypothesis är tanken att smärta framkallas när hjärnaktiviteten når en viss nivå på grund av sensoriska och/eller centrala ingångar. Melzack har utvidgat denna idé till begreppet Neuromatrix som för smärta är ett neuralt nätverk med somatosensoriska, limbiska och kognitiva komponenter. Liksom i Gate-modellen moduleras neuromatrisens utgång eller ”neurosignatur”, som bestämmer hur smärtsam en sensorisk input är, av sensorisk input och skiljer sig åt hos olika individer beroende på genotyp och erfarenhetsmässiga variabler. Smärtupplevelsen är således inte unik och kan skilja sig åt beroende på både individ och skada. En annan förutsägelse i hypotesen om portkontroll var att en selektiv förstärkning av inmatningen i stora fibrer skulle stänga porten genom att minska aktiviteten i T-cellerna, vilket skulle minska all pågående smärta.92Mendell LM. Konstruera och dekonstruera Gate-teorin om smärta. Pain. 2014. p6
Descenderande smärtmodulering
Hjärnstammens moduleringssystem spelar en viktig roll för smärtlättnad.93Porreca F, Ossipov M H, Gebhart G F 2002 Chronic pain and medullary descending facilitation. Trends in Neurosciences. s319. Hämmande influenser som härrör från hjärnan och som går ner i ryggmärgen för att modulera ryggmärgsreflexer. PAG tar emot projektioner från ett antal hjärnregioner, inklusive amygdala, frontal- och insulära hjärnbarken och hypotalamus, och fungerar tillsammans med den rostrala ventromediala märgen (RVM) för att tillhandahålla ett nedåtgående smärtmodulerande system. Förutom direkta neurala kopplingar släpps endorfiner som syntetiseras i hypofysen ut i cerebrospinalvätskan och blodet, där de kan utöva en hämmande effekt på flera centra, inklusive PAG. Nedåtgående hämning kan aktiveras av externa faktorer som stress (stressinducerad analgesi) och noxious input (diffus noxious inhibitory controls), eller kan induceras av perifer eller centralnervös stimulering.94Hudspith MJ, Siddall PJ, Munglani R. Physiology of pain. I: Hemming HC, Hopkins PM, eds. Foundations of Anesthesia. 2nd ed. London, UK: Mosby; 2006. s281.
Anatomiska, elektrofysiologiska och farmakologiska bevis har visat att stimulering av rostroventromedialmedulla (RVM) kan hämma och/eller underlätta nociceptiv och icke-nociceptiv input i nedåtgående modulering av nociception, inklusive den som framkallas av stimulering av periaqueductal grey (PAG).95Porreca F, Ossipov M H, Gebhart G F 2002 Chronic pain and medullary descending facilitation. Trends in Neurosciences. p319
On- och off-celler i RVM-cellerna reagerar på manipulationer av det periaqueduktala grå PAG för att producera beteendemässig analgesi genom att utöva en nettohämmande effekt på nociception.96Fields HL, Basbaum AI, Heinricher MM. Mekanismer i det centrala nervsystemet för smärtmodulering. Wall & Melzack’s Textbook of Pain, 5th edition, P 130.
Opioidreceptorer är fördelade över hela den smärtmodulerande kretsen och utövar en modulerande effekt på den nociceptiva insignalen.97 Hudspith MJ, Siddall PJ, Munglani R. Physiology of pain. I: Hemming HC, Hopkins PM, eds. Foundations of Anesthesia. 2nd ed. London, UK: Mosby; 2006. s281.
Framställning av endogena opioidligander vid spinalplatser kan ge en analgetisk effekt. Dessa substanser fungerar delvis genom att minska transmittorfrisättningen från dorsalhornsterminalerna hos primära afferenta nociceptorer. De leder också till postsynaptisk hämning av centrala neuroner som aktiveras av skadlig stimulering. Både (μ) mu- och (δ) delta-opioidreceptoragonister blockerar excitatorisk aminosyrafrisättning från primära afferenter. Endogena opioider bidrar också till smärtmodulering genom att hämma frisättning av neuropeptider från primära afferenter.98Fields HL, Basbaum AI, Heinricher MM. Mekanismer i det centrala nervsystemet för smärtmodulering. Wall & Melzack’s Textbook of Pain, 5th edition, P 128.
Ascenderande smärtmodulering
Primär ascenderande smärta når från perifera platsers fibrer till ryggmärgens dorsalhorn för att innervera vissa nociceptorneuron. Aktivering av opiatreceptorer på ryggmärgsnivå ger upphov till hyperpolarisering av neuronerna, vilket resulterar i hämning av avfyrning och frisättning av substans P, en neurotransmittor som är involverad i smärtöverföringen, vilket blockerar smärtöverföringen. Opiatreceptorer på olika nivåer i CNS är målpunkter för neurotransmittorer och endogena opiater som endorfiner och enkefaliner. Bindning vid receptorerna på subkortikala platser leder till en förändring av de elektrofysiologiska egenskaperna hos dessa neuroner och modulering av den uppåtgående smärtinformationen.99Dafeny N. Pain Modulation and Mechanisms Section 2, Chapter 8 Neuroscience Online. U of Texas. 1997. p3
Smärtmodulerande kretsar
Dessa smärtmodulerande kretsar ger löfte om rationellt utvecklade behandlingar baserade på manipulation av psykologiska variabler, motirritation och nya, mer selektiva läkemedel eller läkemedelskombinationer.100Fields HL, Basbaum AI, Heinricher MM. Mekanismer i det centrala nervsystemet för smärtmodulering. Wall & Melzack’s Textbook of Pain, 5th edition, s125.