DRPLA kännetecknas av markerad, generaliserad hjärnatrofi och ackumulering av atrofin-1 med utökade glutaminsträckor. Mutant atrophin-1-proteiner har hittats i neuronala intranukleära inneslutningar (NII) och diffust ackumulerade i neuronala kärnor. Även om NII:s roll (patologisk eller skyddande) är oklar, anses den diffusa ansamlingen av mutantprotein vara toxisk.
HjärnatrofiRedigera
Det finns en betydande minskning av CNSvävnad i hela hjärnan och ryggmärgen, och hjärnvikten hos DRPLA-patienterna blir ofta mindre än 1 000g. I regioner som saknar uppenbar neuronal utarmning noteras atrofi av neuropilen. Globus pallidus (lateralt större än medialt segment) och den subtalamiska kärnan uppvisar konsekvent neuronal förlust och astrocytisk glios. I dentatkärnan finns neuronförlust och de återstående atrofiska neuronerna uppvisar grumose degeneration. I allmänhet är den pallidoluysianska degenerationen allvarligare än den dentatorubrala degenerationen vid juvenilt insjuknande och det omvända gäller vid sent vuxet insjuknande.
Transgena DRPLA-möss uppvisade flera neuronala abnormiteter, bland annat en minskning av antalet och storleken på dendritiska ryggradstjockar samt av området för perikarya och dendriternas diameter. Spine morfologi och densitet har kopplats till inlärnings- och minnesfunktioner samt epilepsi. De stubbiga taggar som ses hos DRPLA-möss skiljer sig morfologiskt från de tunna taggar och taggar av svamptyp som ses hos Huntington-möss.
Morfometrisk analys av hjärnor från DRPLA-möss har visat på en förlust av det normala intermikrotubulära avståndet i neuronala axoner. Mikrotubulerna var relativt komprimerade, vilket tyder på att avvikelser i proteintransporten kan spela en roll i neuronal degeneration. Hos människor interagerar atrophin-1 med IRSp53, som interagerar med Rho GTPaser för att reglera organisationen av aktincytoskelettet och de vägar som reglerar lamellipodier och filopodier.
Neuronala intranukleära inneslutningarRedigera
NII:er är inte exklusiva för DRPLA; de har hittats i en mängd olika neurodegenerativa sjukdomar. Vid DRPLA har NII påvisats i både neuroner och gliaceller i striatum, pontinkärnor, inferior olive, cerebellär cortex och dentatkärnan, även om incidensen av neuroner med NII är låg, ungefär 1-3 %.
I DRPLA är NII sfäriska, eosinofila strukturer av olika storlek. De är icke-membranbundna och består av både granulära och filamentösa strukturer. De är ubiquitinerade och kan vara parade eller i dubblettform inom kärnan.
NII är immunopositiva för flera transkriptionsfaktorer såsom TATA-bindningsprotein (TBP), TBP-associerad faktor (TAFII130), Sp1, camp-responsive element-binding protein (CREB) och CREB-binding protein (CBP). Det har föreslagits att rekrytering av transkriptionsfaktorer till NII:er kan framkalla transkriptionsavvikelser som bidrar till progressiv neuronal degeneration. Andra polyQ-sjukdomar, t.ex. Huntingtons sjukdom och spinocerebellär ataxi (typ 3 och 7), har visat sig sekretera vissa av samma transkriptionsfaktorer. Att olika genprodukter sekvenserar samma transkriptionsfaktorer kan bidra till de överlappande symtomen vid genetiskt olika sjukdomar.
NII har också visats förändra fördelningen av de intranukleära strukturerna, t.ex. kärnkroppar av promyelocytärt leukemiprotein (PML). Även om PML-kropparnas roll är oklar tros de vara inblandade i apoptos. I neuroner med NII bildar PML-kropparna hos DRPLA-patienter ett skal eller en ring runt den ubiquitinerade kärnan. I liknande polyQ-sjukdomar har det visat sig att associeringen av detta PML-hölje är storleksberoende och att större NII är PML-negativa. Detta har lett till två modeller, en där PML-höljen utgör platser för NII-bildning och en andra där PML-höljen är involverade i nedbrytning och proteolys av NII:er.
Filamentösa, atrophin-1-positiva, inneslutningar observeras också uteslutande i cytoplasman i dentatkärnan, vilka är ytterst lika de inneslutningar som observeras i motorneuronerna vid amyotrofisk lateralskleros.
Diffus ackumulering i atomkärnornaRedigera
I DRPLA förekommer diffus ackumulering av den muterade ATN1 i mycket större utsträckning än NII-bildning. Omfattningen och frekvensen av neuroner som uppvisar de diffusa nukleära ackumulationerna förändras beroende på CAG-repetitionslängden. Man tror att de diffusa nukleära ackumulationerna bidrar till de kliniska dragen såsom demens och epilepsi.
ATN1 innehåller både en nukleär lokaliseringssekvens och en nukleär exportsekvens. Klyvning av ATN1 till ett N-terminalt fragment befriar ATN1 från sin kärnexport-signal och koncentrerar den i kärnan. Ökade koncentrationer i kärnan har visats via transfektionsanalyser öka den cellulära toxiciteten.
I både de juvenila och vuxna formerna inkluderade regioner där mer än 40 % av neuronerna blev immunoreaktiva mot 1C2 (en monoklonal antikropp mot expanderade polyglutaminsträckor): Meynerts nucleus basalis, stora striatala neuroner, globus pallidus, subthalamiska kärnan, thalamiska intralaminära kärnan, laterala genikulära kroppen, oculomotoriska kärnan, röda kärnan, substantia nigra, trigeminala motoriska kärnan, nucleus raphes pontis, pontinska kärnor, vestibulära kärnan, inferiöra oliven och cerebellära dentatkärnan. Den juvenila typen visar också reaktivitet i hjärnbarken, hippocampus CA1-området och hjärnstammens retikulära formation. Kärnor som innehåller ansamlingar av muterat atrophin-1 är deformerade med intryckningar i kärnmembranet.