En omfattande forskning har beskrivit enskilda depressionssymtom, men betydelsen av enskilda symtom har inte granskats systematiskt tidigare. Här beskriver vi hur uppmärksamhet på specifika symtom har lett till insikter i forskning om biomarkörer, antidepressiv effekt, depressionsriskfaktorer, nedsatt psykologisk funktion och kausala effekter mellan särskilda depressionssymtom.
Symtomspecificitet i biomarkörforskning
Trots extraordinära forskningsutgifter och stora genom-över-allt-associeringsstudier har inga patognomoniska biologiska markörer för depression identifierats. Detta har varit en stor besvikelse. År 1980 förutspåddes i DSM-III:s ingress att biomarkörer som var förknippade med de flesta diagnoser skulle identifieras när DSM-IV kom ut. 35 år och två DSM-versioner senare, och med undantag för vissa neurologiska störningar, var inte ett enda biologiskt test för psykiska störningar färdigt för att inkluderas i kriterieuppsättningarna för DSM-5, och inte en enda psykiatrisk diagnos kan valideras genom laboratorie- eller avbildningsbiomarkörer .
För depressionsforskningen är resultaten särskilt nedslående. I en nyligen genomförd stor genomövergripande associationsstudie med 34 549 försökspersoner uppnådde inget enskilt locus genomövergripande signifikans . Detta stämmer överens med många andra stora genetiska studier som inte har lyckats identifiera några bekräftade associationer för MDD . Studier som förutspår antidepressiv respons med hjälp av vanliga genetiska varianter har lett till liknande nedslående resultat.
Analysen av specifika symtom ger möjligheter att undersöka biologiska faktorer som kan vara relaterade till specifika syndrom. Jang et al. visade att 14 depressionssymtom skiljer sig från varandra när det gäller graden av arvbarhet (h2-intervall, 0-35 %). Somatiska symtom som aptitlöshet och förlust av libido samt kognitioner som skuld eller hopplöshet (som möjligen återspeglar ärftliga personlighetsdrag) uppvisade högre arvbarhetskoefficienter än andra symtom som negativ affekt eller tårar. En annan studie visade på olika samband mellan symtom och specifika genetiska polymorfismer; till exempel var symtomet ”medelinsomni”, som bedömdes av HRSD, korrelerat med haplotypen GGCCGGGC i det första haplotypblocket av TPH1. I en färsk rapport om 7 500 tvillingar identifierades dessutom tre genetiska faktorer som uppvisade uttalade differentiella samband med specifika MDD-symtom ; författarna drog slutsatsen att ”DSM-IV-syndromet MD inte återspeglar en enda dimension av genetiskt ansvar” (s. 599). Guintivano och Brown analyserade flera oberoende prover av post mortem-hjärnor och blodprover från levande personer för att dokumentera att 80 % av variationen i ett av de mest relevanta specifika symtomen, självmordsbeteende, kunde förklaras av hur polymorfismer i genen SKA2 samverkade med ångest och stress.
Om vi rör oss bort från gener och genuttryck till hormoner har hypotesen om att depression kan orsakas av inflammation fått stor uppmärksamhet under de senaste åren . Det finns dock belägg för att mindre än hälften av de individer som diagnostiseras med depression uppvisar förhöjda inflammatoriska markörer , och förhöjda nivåer av cytokiner är varken högkänsliga eller specifika för MDD . Dessutom verkar somatiska symtom som sömnproblem, aptitökning och viktökning vara förhöjda i samband med inflammation , vilket tyder på symtomspecificitet. I en nyligen publicerad översikt erkänns variabiliteten inom grupper av MDD som den största begränsningen i forskningen om inflammation och depression , och det föreslås att framtida analyser av distinkta endofenotyper kan föra fältet framåt.
Sammanfattningsvis skiljer sig enskilda depressionssymtom åt i sina biologiska korrelat. Detta understryker depressionens heterogena karaktär, vilket i sin tur kan förklara bristen på framsteg när det gäller att validera depressionsdiagnosen med biomarkörer. Att analysera associationer mellan summapoäng för symtom och genetiska markörer kan endast fånga upp den gemensamma genetiska variansen för alla symtom, som kan vara låg. Ett symtombaserat tillvägagångssätt erbjuder möjligheter för framtida forskning som skulle kunna ge en potentiell delförklaring till ”mysteriet med den saknade arvbarheten” – den gåta som består i att specifika genetiska markörer endast förklarar små andelar av variansen även för psykiska störningar som är mycket ärftliga. Specifika markörer kan korrelera bättre med specifika symtom oberoende av diagnostiska kategorier – generna läser inte DSM . Studier om symtom-polymorfismassocieringar i stället för syndrom-polymorfismassocieringar, liknande den som genomförts av Myung et al. , kan visa sig vara insiktsfulla.
Inverkan av antidepressiva medel på specifika symtom
Flera stora metaanalyser av kliniska prövningar har visat att antidepressiva medel presterar bättre än placebo i mindre än hälften av prövningarna, och att kliniskt relevanta förbättringar endast kan dokumenteras för en minoritet av de allvarligt deprimerade patienterna . En del av svårigheten kan vara att mätning av antidepressivas effekt med hjälp av summapoäng döljer viktiga effekter på specifika symtom . Det har bedrivits lite forskning om antidepressiva läkemedels effekt på enskilda depressionssymtom jämfört med det berg av litteratur om specifika biverkningar.
Signifikanta biverkningar för både tricykliska antidepressiva och selektiva serotoninåterupptagshämmare har en prevalens på upp till 27 % i kliniska prövningar , och de vanligaste biverkningarna är sömnlöshet, hypersomni, nervositet, ångest, agitation, tremor, rastlöshet, trötthet, somnolens, viktuppgång eller viktnedgång, ökad eller minskad aptit, hypertoni, sexuell dysfunktion, muntorrhet, förstoppning, dimsyn och svettning (tabell 1). Biverkningar varierar mellan olika läkemedel och vissa har mer godartade effekter inom specifika områden. Till exempel har vissa atypiska antidepressiva läkemedel en överlägsen sexuell biverkningsprofil , och personer som behandlas med bupropion och nortriptylin uppvisar minskad viktökning.
Troligt nog är några av de vanligaste biverkningarna som patienterna rapporterar om just de symtom som används för att mäta depression (tabell 1). Detta innebär att minskningar av summariska poäng tack vare minskad depression döljs av ökningar av summariska poäng orsakade av läkemedelsbiverkningar. Dessutom är det instrument som oftast används i kliniska prövningar HRSD som, jämfört med andra depressionsskalor som BDI, är rikligt förekommande med somatiska symtom som liknar den biverkningsprofil som orsakas av antidepressiv behandling .
Närvaron av särskilda symtom har använts för att förutsäga behandlingssvar. Sömnproblem minskar till exempel effekten av depressionsbehandling ; patienter med ihållande sömnlöshet löper mer än dubbelt så stor risk att förbli deprimerade , och sömnlöshet kan bli kronisk trots framgångsrik lösning av depressiva symtom . Andra symtom modererar också behandlingens effektivitet: ångestsymtom minskar graden av avhjälpande av depression, framgångsrik ångestbehandling förlänger avhjälpandet av depression , och förlust av intresse, minskad aktivitet och oförmåga att fatta beslut förutsäger sämre antidepressivt svar .
Överlappningen av antidepressiva biverkningar och depressionssymtom är ett övertygande skäl för att analysera symtom som t.ex. viktproblem, sömnproblem eller sexuell dysfunktion separat från summariska poäng. En detaljerad analys av hur olika antidepressiva läkemedel påverkar specifika symtom kan förbättra vår förmåga att fastställa antidepressiv effekt.
Riskfaktorsheterogenitet
Riskfaktorer som identifierats för depression innefattar tidigare episoder av depression , demografiska variabler som ålder och kön och personlighetsdrag som neuroticism . Statistiska modeller använder dessa och andra riskfaktorer för att förutsäga förekomsten eller frånvaron av depression.
Riskfaktorer skiljer sig dock åt för olika symtom, vilket först visades av Lux och Kendler , som analyserade sambanden mellan 25 riskfaktorer och 9 olika symtom i en tvärsnittsstudie av 1 015 individer. Riskfaktorernas inflytande skiljde sig avsevärt åt för olika symtom i ett mönster som författarna fann svårt att förena med den allmänna praxisen att summera symtom. I en annan stor prospektiv studie visade riskfaktorer för depression hos läkare under utbildning att de hade en stark differentiell inverkan på förändringar av depressionssymtom över tiden. Om man begränsar analyserna till ett summa-score antydde man att kvinnor löper större risk att utveckla depression under sin AT-tjänstgöring, men en analys av enskilda symtom visade att manliga AT-läkare var mer benägna att uppleva förhöjda nivåer av självmordstankar vid stress, medan kvinnliga studiedeltagare var mer benägna att utveckla ökningar av sömn-, aptit- och koncentrationssvårigheter samt trötthet.
Omstörtande livshändelser är väletablerade riskfaktorer för depression, och de depressionssymtom som individer upplever efter en livshändelse tycks bero på händelsens karaktär. I en experimentell studie, liksom i olika tvärsnitts- och longitudinella undersökningar av collegestudenter och vuxenprover , förknippades specifika typer av livshändelser med distinkta mönster av depressiva symtom. Efter ett romantiskt uppbrott upplevde individer till exempel främst deprimerad stämning och skuldkänslor, medan kronisk stress förknippades med trötthet och sömnlöshet.
Riskfaktorerna skiljer sig sammantaget avsevärt åt för olika depressiva symtom, och summariska värden skymmer sådana insikter. Att studera etiologin för specifika depressionssymtom kan möjliggöra utveckling av personlig prevention som fokuserar på specifika problem och symtom innan de övergår till en fullfjädrad depressiv episod.
MDD-symtom påverkar funktionsförmågan på olika sätt
De flesta deprimerade personer lider av allvarlig funktionsnedsättning inom olika livsområden, t.ex. i hemmet, på arbetsplatsen eller i familjen . Deras funktionsnedsättning är ofta långvarig och likvärdig med den som orsakas av andra kroniska medicinska tillstånd som diabetes eller hjärtsvikt . Frågan om huruvida enskilda depressionssymtom försämrar den psykosociala funktionsförmågan på olika sätt är därför av stor betydelse.
I en studie av 3 703 deprimerade polikliniska patienter varierade DSM-5-kriteriesymtomen avsevärt i sina samband med funktionsnedsättning . Trist humör förklarade 20,9 % av den förklarade variansen för nedsatt funktion, men hypersomni bidrog endast med 0,9 %. Symtomen skiljde sig också åt när det gäller deras inverkan på olika delområden av funktionsnedsättning. Intresseförlust hade t.ex. stor inverkan på sociala aktiviteter, medan trötthet hade störst inverkan på hushållshanteringen. De övergripande resultaten stämmer överens med en tidigare studie som dokumenterar differentiell inverkan av DSM-III-kriteriesymtom på depression på funktionsförmåga .
Även om dessa resultat kräver replikering i olika urval, ger de ytterligare bevis för värdet av att beakta depressionssymtom separat. Alla symtom bidrar inte lika mycket till bedömningen av svårighetsgraden, och två personer med liknande summapoäng kan ha dramatiskt olika nivåer av funktionsnedsättning.
Kausala samband mellan symtom
Mätning av depressionens svårighetsgrad med hjälp av summapoäng av symtom ignorerar en uppsjö av information som rör den intraindividuella utvecklingen av depressionen, inklusive enskilda symtomens förmåga att orsaka andra symtom.
Sömnlöshet leder till exempel till psykomotorisk försämring , kognitiv försämring , trötthet , nedstämdhet och självmordstankar eller faktiskt självmord – symtom som nära påminner om DSM:s symtomkriterier för depression (psykomotoriska problem; trötthet; minskad förmåga att tänka eller koncentrera sig, eller obeslutsamhet; självmordstankar). En metaanalys av laboratoriebaserade studier om sömnförlust dokumenterade styrkan i dessa effekter: personer med sömnbrist presterade 0,87 standardavvikelser (SD) lägre än kontrollgruppen på psykomotoriska uppgifter, 1,55 SD lägre på kognitiva uppgifter och rapporterade humör 3,16 SD lägre än kontrollgruppen. Om man sammanfattar alla tre åtgärderna var prestationen hos sömndepriverade försökspersoner på 50:e percentilen i deras grupp likvärdig med försökspersoner på 9:e percentilen i kontrollgruppen . En annan nyligen genomförd metaanalys visade att psykiatriska patienter med sömnstörningar är ungefär dubbelt så benägna att rapportera självmordsbeteenden jämfört med patienter utan sömnproblem, ett resultat som generaliserades över olika tillstånd inklusive MDD, posttraumatiskt stressyndrom (PTSD) och schizofreni .
Hopplöshet beskriver negativa förväntningar om framtiden . Även om det inte ingår i MDD-kriterierna i DSM-5 spelar det en viktig roll i den kognitiva triad som ursprungligen beskrevs av Beck , fungerar starkare än vissa DSM-symtom när det gäller att skilja deprimerade från friska individer , och bedöms i olika skalor. Många studier har bekräftat hopplöshetens prediktiva roll för självmordstankar och självmord . Effekterna är långvariga: hopplöshet förutspådde självmordstankar, självmordsförsök och faktiska självmord upp till 13 år framåt i tiden i ett stort samhällsurval och identifierades som en prediktor för självmord bland psykiatriska patienter som följts i upp till 20 år . Sambandet mellan hopplöshet och självmord generaliseras från deprimerade personer till patienter med andra psykiatriska tillstånd, vilket än en gång understryker symptomspecificiteten oberoende av en given diagnos. Hopplöshet förutsäger självmord bättre än summapoängen från en inventering som bedömer flera depressiva symtom, och medierar effekten av rumination på självmordstankar och andra depressiva symtom hos barn och studenter . Hos ungdomar förutspår rumination utvecklingen av efterföljande symtom på depression, bulimi och substansmissbruk, medan symtom på depression och bulimi i sin tur förutspår ökningar av rumination . Symtom är associerade i komplexa dynamiska nätverk som kan bilda onda cirklar som överskrider alla specifika diagnoser, en föreställning som också stöds av nyligen utvecklade metoder för självrapportering som visar på komplexa interaktioner mellan symtom .
I motsats till longitudinella studier som sträcker sig över månader eller år har metoder för erfarenhetsbaserad provtagning som gör det möjligt att analysera ett stort antal tidpunkter under en jämförelsevis kort tidsperiod konsekvent avslöjat kortsiktiga associationer mellan depressionssymtom (för en översikt, se ). Till exempel förutsade sömnkvaliteten affekt under nästa dag i ett urval av 621 kvinnor, medan affekt under dagen inte var relaterat till den efterföljande sömnkvaliteten under natten, vilket innebär att det finns en tydlig orsakssamband. Komplettering av sådana analyser på gruppnivå med longitudinella idiografiska studier kommer sannolikt att bidra med viktig information. Bringmann et al. dokumenterade skillnader bland deprimerade patienter i hur deras känslor påverkade varandra över tiden; de fann till exempel att den autoregressiva koefficienten för rumination varierade avsevärt mellan deltagarna – rumination vid en viss tidpunkt förutspådde starkt rumination vid nästa tidpunkt för vissa individer men inte för andra. I en annan studie identifierades heterogenitet i orsakssambandet mellan depressionssymtom och fysisk aktivitet. Sammantaget finns det allt fler röster som förespråkar studier av interindividuella skillnader, vilket kan bana väg för utvecklingen av mer individanpassade behandlingsmetoder. Heterogenitet kan också bidra till att lösa kontroverser om hur vissa symtom orsakar andra. Sömnbrist har till exempel snabba stämningshöjande effekter hos vissa deprimerade patienter , men andra rapporter tyder på att sömnsvårigheter orsakar lågt humör .
Föreställningen att symtom utlöser, påverkar eller upprätthåller andra symtom är allmänt erkänd i klinisk praxis. Ett viktigt mål inom kognitiv terapi är att försöka bryta orsakssamband mellan olika MDD-symtom och tillvägagångssätt som mindfulnessbaserad kognitiv terapi tyder på att om man stoppar rumination förhindrar man att den orsakar andra depressionssymtom . Kim och Ahn visade att kausalt centrala depressionssymtom (symtom som utlöser många andra symtom) bedöms som mer typiska depressionssymtom av kliniker, återkallas med större noggrannhet än perifera symtom och är mer sannolika att resultera i en MDD-diagnos. Författarna drog slutsatsen att kliniker tänker på kausala nätverk av symtom på ett mycket mer sofistikerat sätt än den ateoretiska DSM-metoden att räkna symtom.
Psykometriska bevis
Psykometriska tekniker som faktoranalys (gruppering av symtom) och latent klassanalys (gruppering av individer) används vanligen för att ta itu med heterogeniteten hos MDD. I en mer detaljerad diskussion av dessa metoder drar vi två allmänna slutsatser, som båda stöder studiet av individuella symtom .
För det första har omfattande försök att identifiera specifika behandlingsformer som är effektiva för specifika depressionssubtyper varit en besvikelse. Det har inte funnits någon större enighet om antalet och arten av depressionssubtyper , och begränsad framgång när det gäller att identifiera externa validerare för subtyper . I en nyligen genomförd systematisk genomgång som jämförde resultaten av 34 faktor- och latenta klassanalyser drogs slutsatsen att de inte gav belägg för giltiga undertyper av MDD , vilket tyder på att man bör analysera enskilda symtom.
För det andra är de flesta skattningsskalor för depression multifaktoriella och mäter inte en enda underliggande faktor . Individuella symtom är dock ofta åtminstone måttligt interkorrelerade , och den första faktorn – ofta en allmän humörfaktor eller en faktor av högre ordning – förklarar betydligt mer varians än efterföljande faktorer . Detta innebär att summapoäng förvisso innehåller information om den allmänna psykopatologiska belastningen hos en viss person, men att approximationen kan vara ganska grov och att summering av symtom kan bortse från viktig information (t.ex. för att symtom på MDD är olika skadliga och för att summapoäng inte tar hänsyn till ömsesidiga interaktioner mellan symtom).
Användning av psykometriska verktyg som item response theory (IRT) och strukturell ekvationsmodellering (SEM) kan ge viktiga insikter på nivån för enskilda symtom eftersom de gör det möjligt att undersöka exakta relationer mellan symtom och underliggande dimensioner. En tidigare studie som testade detta visade att olika riskfaktorer för MDD, t.ex. neuroticism eller negativa livshändelser, påverkar specifika depressionssymtom, vilket innebär att symtomen är ”snedvridna” mot vissa riskfaktorer . En annan praktisk tillämpning är forskning om resterande beroenden. Ett viktigt antagande i IRT- och SEM-modeller är att de underliggande latenta variablerna helt och hållet förklarar korrelationen mellan de manifesta indikatorerna. Detta är sällan fallet och särskilt osannolikt när det gäller MDD, eftersom symtomen påverkar varandra direkt. Om man ignorerar sådana resterande beroenden som inte förklaras av de latenta variablerna, kan detta dock leda till att slutsatserna blir kraftigt snedvridna.