Direktverkande antivirala läkemedel och förekomst av hepatocellulärt karcinom: orättvist eller förtryckt

Introduktion

Hepatit C-virus (HCV) är ett stort hälsoproblem i många länder; Egypten anses vara ett av de länder som har den högsta förekomsten av HCV, eftersom cirka 14,7 % av befolkningen är infekterad.1 Nyare epidemiologiska studier har dock rapporterat att HCV-sjukdomsberäkningarna i Egypten är att cirka 7,3 % av befolkningen har rapporterats ha HCV-viremi. Detta kan bero på dödligheten i de äldre åldersgrupperna, som har den högsta prevalensen av infektion.2 Senare, 2019, föreslås HCV-sjukdomsbördan i Egypten vara cirka 4,7 % (100 Million Heath president program for Hcv treatment in Egypt).

Omkring 70-80 % av dem som är infekterade med HCV får kronisk hepatit, som kan utvecklas till cirros hos 20 % av patienterna inom 2-3 decennier; en fjärdedel av dessa patienter kommer att utveckla komplikationer, t.ex. hepatocellulärt cancer (HCC), portalt högt blodtryck och leverdekompensation, med en genomsnittlig femårig överlevnadsgrad på 50 %.3

Hepatocellulärt karcinom är den femte vanligaste formen av cancer i världen och är den andra orsaken till malignitetsrelaterad dödlighet.4,5 Incidens- och dödstalen för HCC ökar stadigt i de flesta delar av världen (ca 2-3 % per år).

Levercirros (LC) är den viktigaste riskfaktorn för HCC hos patienter med HCV där det förekommer nästan uteslutande hos dem med cirros. Det finns också suggestiva experimentella bevis för att HCV-infektion i sig kan främja utvecklingen av HCC, där möss som har gjorts transgena för HCV-kärngen har utvecklat adenom och senare karcinom inom adenomen.6

Under de senaste åren har stora framsteg gjorts när det gäller behandling av HCV i och med införandet av alla orala terapier. Direktverkande antivirala medel (DAA) har uppnått höga eradikeringsfrekvenser med en utmärkt säkerhetsprofil sedan de revolutionerat hanteringen av HCV-patienter.7

Interferon-eran lär oss att efter att cirros har etablerats är eradikering av HCV-infektion inte i sig tillräcklig för att förhindra HCC-utveckling. Det är inte förvånande att förvänta sig att en del av dem kan utveckla HCC trots HCV-eradikering. Det kan bero på möjligheten att behandla patienter med mer avancerad leversjukdom.8 Detta ämne har blivit aktuellt efter den samtidiga publiceringen av två artiklar från Spanien och Italien som tyder på en möjlig ökad incidens av HCC efter framgångsrik DAA-behandling.9,10 Sedan Spaniens och Italiens artiklar publicerades har mer än 100 artiklar, brev eller meddelanden publicerats om problemet, dock utan avgörande resultat. Den största delen av diskussionen tillskrivs heterogeniteten hos de olika studerade populationerna, inklusions- och exklusionskriterierna, de tidpunkter som använts för att analysera incidensen, längden på uppföljningen och slutligen de radiologiska metoder som använts för att diagnostisera HCC8 .

Syftet med denna studie är att utvärdera effekten av antiviral behandling på de novo förekomsten av HCC hos patienter med levercirros som behandlas med DAAs.

Material och metoder

Studieutformning och patienturval

Denna prospektiva kohortstudie har utförts från mars 2016 till mars 2019 i Assiut center för viral hepatit mangment (ett av de nationella etablerade centra i varje egyptiskt guvernement) och Alrajhi University Hospital for Liver på 350 HCV-relaterade levercirrhospatienter som söker HCV-behandling med direktverkande antivirala läkemedel och som har kvalificerade kriterier för behandling, efter att ha erhållit etiskt godkännande från universitetssjukhusets etikkommitté (i enlighet med Helsingforsdeklarationen) och ett informerat skriftligt samtycke från varje inkluderad patient.

Patienter med HBV-koinfektion, nedsatt njurfunktion, hepatocellulärt karcinom har uteslutits från studien.

En fullständig anamnesupptagning och noggrann klinisk undersökning har gjorts för alla patienter.

Baseline Laboratory Investigation

Undersökningar preliminärt till antiviral behandling: Fullständig blodbild, lever- och njurfunktionstester, HBA1c om diabetiker och alfa-fetoprotein (AFP) i serum. Child-Pugh (CP) och Model for End_Stage Liver Disease (MELD)-poäng har beräknats.

Kvantitativ bedömning av HCV-belastning i serum med kvantitativ PCR i realtid strax före studien.

Abdominell ultraljud (US)

Patienterna har utvärderats av en sakkunnig handhepatologoperatör för bedömning av levern före behandlingsstart.

Triple-Phase CT

En arteriell fas, en portalvenös fas och en sen tvättfas har gjorts för patienter med förhöjda AFP-nivåer och patienter med hepatiska fokala lesioner på abdominal US.

Behandlingsexponering och resultat

Läkemedel

De behandlade patienterna har fått sofosbuvir 400 mg plus daclatasvir 60 mg plus ribavirin dagligen i 3 månader eller sofosbuvir 400 mg plus daclatasvir 60 mg dagligen i 6 månader hos patienter som inte är berättigade till ribavirin.

Monitoring

Alla patienter har regelbundna månatliga besök under de första 3 och 6 månaderna där patienterna kommer för att få månadsvis läkemedel och utvärdering av eventuella biverkningar.

Uppnåendet av uthålligt virologiskt svar (SVR) definierat som icke påvisbart HCV RNA med realtids kvantitativ PCR 12 veckor efter avslutad behandling.

Uppföljning av leverns syntetiska funktion, Child- och MELD-poäng har gjorts efter 3 månader vid behandlingstidens slut. Alfa-fetoproteinnivån har också bedömts 3 månader efter avslutad behandling och har gjorts för patienter som misstänks ha hepatiska fokala lesioner vid uppföljning.

Därefter kommer alla patienter för uppföljning var 4:e månad i 24 månader. Patienternas utvärdering vid varje besök omfattar en fullständig anamnesupptagning, klinisk undersökning, rutinlaboratorieundersökningar och bukspegelundersökningar av samma expertoperatör.

Triple-phase CT inklusive en arteriell fas, en portalvenös fas och en sen tvättfas har gjorts för patienter med förhöjda AFP-nivåer och patienter med hepatiska fokala lesioner på abdominal US för att bekräfta diagnosen HCC.

Statistisk analys

Våra data kodas och verifieras före datainmatning. Datorprogrammet Statistical Package for Social Sciences (ver.21) (IBM Corporation, Armonk, NY, USA) används för att analysera de insamlade uppgifterna. Uppgifterna uttrycks som medelvärde ± SD och siffrorna i procent. Studentens t-test används för att fastställa betydelsen av den numeriska variabeln. P-värdet anses vara signifikant om P<0,05 och inte signifikant om P>0,05.

Resultat

Baseline Characteristics of Patients

Vi har analyserat data från 350 konsekutiva patienter med HCV-relaterad levercirros som har behandlats med direktverkande antivirala läkemedel mellan mars 2016 och mars 2019, och uppföljningstiden efter påbörjad direktverkande antiviral behandling har varit (12-30 månader). Patienternas ålder (58,11 ± 7,48) och 55,4 % av patienterna var män. Så mycket som 30,3 % hade diabetes mellitus (D.M) och 84,3 % av patienterna är naiva. PCR Median och intervall är 511 897 (52-815 000 000). Totalt 283 (80,9 %) patienter är CP-klass A, 66 (18,9 %) CP-klass B och 1 (0,3 %) CP-klass C vid behandlingsstart och medianvärdet för MELD-poängen är 9 (6-18). Vid behandlingsstart är medelbilirubinnivån 1,18 ± 0,64 mg/dL, medelantalet trombocyter 138,54 ± 63,01/mm3 och medelantalet albumin 3,51 ± 0,56 mg/dL. Ascites finns hos 12,3 % av patienterna och hepatisk encefalopati hos 2,6 % av patienterna. Studiepopulationens baslinjeegenskaper visas i tabellerna 1 och 2.

Tabell 1 Grundläggande egenskaper hos de studerade patienterna

.

Tabell 2 Kliniska och biokemiska egenskaper hos SVR-patienter före och efter behandling

Behandlingsresultat

Trehundra och tjugonio av 350 patienter (94 %) har uppnått SVR, medan 21 (6 %) av patienterna inte har uppnått SVR (tabellerna 2 och 3). Inga allvarliga biverkningar kan påvisas bortsett från huvudvärk och trötthet hos de patienter som svarade på paracetamolbehandlingen. Snarare har några få patienter som fått ribavirin utvecklat måttlig anemi, som senare har förbättrats efter sänkning av ribavirindosen.

Tabell 3 Kliniska data för SVR- och icke-SVR-patienter före och efter behandling

Utveckling av leverfunktion

Signifikant förbättring av leverenzymer (P-värde 0.000*), bilirubin- och albuminnivåer (P-värde 0,000*) och antal blodplättar noteras (P-värde 0,000*). En signifikant förbättring av Child Score har också skett, där Child A-patienten är 88,6 % och Child B är 10,9 % (tabell 2). Endast en patient har förändrats från Child B till Child C utan värdefull förbättring av MELD Score.

Alfa-fetoprotein har ökat efter behandling hos icke-SVR-patienter jämfört med patienter med SVR med (P-värde 0,014*), men detta resultat kan bero på ett brett medianintervall med högt värde hos en patient som har utvecklat HCC senare efter behandling med median (5,0 (0,1-5987,0)), medan medianen före behandling är 8.1 (0,1-49,0).

Det finns ingen signifikant skillnad i både CP- (P-värde =0,061) och MELD-poäng (P-värde=0,688) mellan de båda grupperna av patienter med SVR och de med icke-SVR.

Hepatocellulärt karcinom

Tjugotvå (6,7 %) patienter med SVR har utvecklat HCC och 5 (23,8 %) patienter med icke-SVR har utvecklat HCC, med signifikant skillnad mellan dem. All HCC hos patienter med icke-SVR har inträffat under de första 10 månaderna efter avslutad behandling, medan cirka 55 % av HCC har inträffat hos patienter med SVR under de första 12 månaderna och cirka 45 % av HCC har inträffat under det andra uppföljningsåret. Nodulstorlekarna var (1-4 cm) och 2 patienter har utvecklat multipla hepatiska noduler. Medelvärdet ± SE för utvecklingen av HCC är 22,89 ± 0,24 och med (22,42-23,36) 95 % CI (tabell 4, figur 1). Karakteristika för HCC-patienterna anges i tabell 5. Patienter som upptäcks ha HCC hänvisas till Hepatoma Board vid Alrajhi Liver Hospital, Assiut University för ytterligare bedömning och lämplig linje för behandling.

Tabell 4 De-Novo förekomst av HCC efter behandling hos SVR- och icke SVR-positiva.SVR-patienter

Tabell 5 Karakteristik av HCC-patienter med SVR och icke-SVR

Figur 1 Kaplan-Meier-kurva för HCC-förekomst efter behandling.

Diskussion

Terapin av hepatit C har förändrats dramatiskt sedan 2013. Direktverkande antivirala läkemedel mot HCV-infektion är nya orala läkemedel, med potent antiviral aktivitet, mycket effektiva, relativt säkra och väl tolererade, som kan användas i för för alla patienter med kronisk HCV-infektion, inklusive de med mer avancerad och komplicerad leversjukdom,11 vilket har varit ett stort bekymmer för hepatologer under de senaste decennierna.12 Infektioner av genotyp 4 ses i Afrika och Mellanöstern, med en högre frekvens i Egypten i synnerhet.13 Svarsfrekvensen på DAAs vid genotyp 4-infektioner tycks vara hög i vissa studier i verkligheten, oavsett cirrosestatus.14

Resolution av HCV-infektion hos dessa patienter leder till stora förväntningar på möjligheten att förebygga de allvarligaste komplikationerna av levercirros, inklusive utveckling av HCC.

Kontroversiella data har framkommit om HCC-förekomst/återkomst efter HCV-eradikering med DAAs. De flesta rapporterna kommer från retrospektiva observationsstudier på ett enda center, med skillnader i patienternas egenskaper och uppföljningens längd,2 medan flera stora kohortstudier sedan dess har visat att DAA-inducerad SVR är förknippad med minskad risk för HCC-förekomst.15-17 I andra studier har det rapporterats om en oväntad ökad HCC-recidiv- och förekomstfrekvens bland HCV-patienter som behandlats med DAA-kombination, vilket har gett upphov till vissa farhågor om en möjlig indirekt roll för de nya antivirala läkemedlen10,18-20 .

På grund av denna debatt försökte vi i denna aktuella studie att utvärdera effekten av DAAs på patienter med levercirrhos på vår ort när det gäller utfall och utveckling av HCC.

I vår studie är SVR i 94 % av den inkluderade patienten vilket stämmer överens med många studier, Calvaruso och hans kollegor har rapporterat att SVR är 95.2 % hos deras patienter med levercirros,21 Även ALLY-1-studien undersöker effekterna av Daclatasvir/Sofosbuvir med ribavirin på patienter med avancerad cirros, inklusive dekompenserad cirros över 5 av de 6 största HCV-genotyperna, endast genotyp 5 är inte representerad. De har noterat ett högt behandlingssvar med Child-Pugh A- eller B-cirrhos (93 %); SVR är 100 % hos patienter med genotyp 4.22

I vår studie finns DM hos 30,3 % av de studerade patienterna; flera studier över hela världen har visat på ett epidemiologiskt samband mellan HCV och typ 2-diabetes mellitus (T2DM). Data från National Health and Nutrition Examination Survey of nästan visade att10 000 patienter från 1988 till 1994 hade funnit att vuxna i åldern 40 år eller äldre med HCV-infektion har nästan fyra gånger större risk att ha samtidig diabetes än de som inte har HCV-infektion.23 I en uppföljande fall-kontrollstudie av >1000 patienter har Mehta och medarbetare också visat att hos patienter med riskfaktorer för metabolt syndrom har förekomsten av kronisk HCV-infektion ökat risken för utveckling av T2DM med 11 gånger under en nioårig uppföljning.24 I Italien har en studie av 564 icke-cirrhotiska HCV-infekterade patienter och kontrollmatchade med icke-cirrhotiska hepatit B-virusinfekterade patienter visat en ökad prevalens av T2DM på 12 % jämfört med 4,9 % hos kontrollerna (P = 0,008).25

När det gäller leverfunktionen visar vår studie en signifikant förbättring av CP, utan förbättring av MELD-poängen, medan Berge och hans kollegor i sin studie inte har visat någon signifikant förbättring av CP- och MELD-poängen, vilket kan bero på att poängen före behandling redan är låga14 . Vi har funnit att det finns en statistiskt signifikant förbättring av trombocytantalet och albuminnivåerna som liknade Berges studieresultat .26

Patienter som har uppnått SVR har uppvisat en signifikant minskning av frekvensen av episoder av hepatisk encefalopati och en förbättring av hanteringen av ascites.

De-novo HCC har inträffat hos 22 av 329 (6,7 %) patienter med SVR och hos 5 av 21 (23,8 %) patienter utan SVR. All HCC hos patienter med icke-SVR har inträffat under de första 10 månaderna efter avslutad behandling, medan cirka 55 % av HCC har inträffat hos patienter med SVR under de första 12 månaderna med 3,6 % av de studerade patienterna och cirka 45 % av HCC har inträffat under det andra året av uppföljningen. Detta resultat stämmer överens med Conti och hans kollegor som retrospektivt har analyserat förekomsten av HCC hos kompenserade patienter som har uppnått SVR efter IFN-fri behandling med cirros utan anamnes på levercancer och de har funnit att HCC-förekomstfrekvensen är 3,1 % inom de första 6 månaderna efter behandling19 . Romano och hans kollegor har 2018 studerat ett stort urval av patienter som behandlats vid flera centra i Italien med en medianuppföljning på 17,4 månader, ihe HCC-förekomstfrekvensen under denna period i subkohorten av cirrhotiska patienter var densamma som (eller till och med lägre än) förväntat utan antiviral behandling. De har dragit slutsatsen att förekomsten av HCC hade sjunkit betydligt efter det första året och orsaken till detta är oklar, men det kan hänga samman med en större minskning av intrahepatisk inflammation på längre sikt efter det att den antivirala behandlingen avslutats.27

I en analys av data från en stor prospektiv studie av patienter med hepatit C-virus-associerad kompenserad eller dekompenserad cirros har Calvaruso et al funnit att SVR till DAA-behandling har minskat incidensen av HCC under en genomsnittlig uppföljning på 14 månader21 .

Resultaten av denna studie tyder på att förekomsten av HCC är betydligt högre hos patienter med icke-SVR och det goda svaret på behandlingen är skyddande och minskar HCC-förekomsten under det andra uppföljningsåret kan bero på en större minskning av intrahepatisk inflammation på längre sikt efter att den antivirala behandlingen har avbrutits, vilket Romano och hans kollega har sagt.27

Slutsats

Behandling av HCV-relaterade LC-patienter med sofosbuvir och daclatasvir med eller utan ribavirin i 3 eller 6 månader visar hög SVR och signifikant förbättring av CP-poängen, men fortfarande riskerar de att drabbas av HCC även om de behandlas och bör följas upp regelbundet i enlighet med screeningprogrammen med särskild noggrann uppmärksamhet på dem med icke-SVR.