Anna Tärnhuvud
Forskning på mänskliga embryon styrs av en policy som syftar till att tillgodose olika moraliska intressen.
Denna vecka rapporterar två grupper att de har hållit mänskliga embryon in vitro i 12-13 dagar1, 2, 3. Embryon inplanterar sig normalt i livmoderväggen omkring dag sju. Hittills har ingen rapporterat att mänskliga embryon odlats in vitro längre än nio dagar4, och sällan har man lyckats upprätthålla dem i mer än sju dagar.
Detta senaste framsteg kommer bara 21 månader efter att forskarna vid Rockefeller University i New York City (varav några är involverade i det senaste arbetet med att odla embryon) meddelade att enskilda mänskliga embryonala stamceller under vissa förhållanden kan självorganisera sig till strukturer som liknar embryonens utvecklingsstadier strax efter implantationen5, 6 (se ”Två framsteg inom mänsklig utvecklingsbiologi”). Cellerna erhölls från redan existerande stamcellslinjer (som härrörde från 4-5 dagar gamla embryon som donerats via fertilitetskliniker).
Två framsteg inom mänsklig utvecklingsbiologi
Ref. 5
Mänskliga embryonala stamceller bildar självorganiserade rumsliga mönster.
Under 2014 placerade forskare vid Rockefeller University i New York mänskliga embryonala stamceller på plastskivor med mönstrade ytor som är utformade för att stödja cellkluster och behandlade cellerna med en bentillväxtfaktor5. På en eller två dagar hade cellerna arrangerat sig i radiellt symmetriska mönster. Dessa speglar – i tillplattad form – embryonens organisation strax efter implantation i livmoderväggen. Utifrån och inåt bildar koncentriska cirklar av celler vart och ett av de tre könsskikt som ger upphov till alla fostervävnader: endoderm-, mesoderm- och ektodermcellerna. Dessa in vitro-modeller visar till och med tecken på primitiva streckliknande områden.
Dessa självorganiserande strukturer, även om de liknar embryon, är i huvudsak tvådimensionella. Andra in vitro-modeller har visat en viss grad av självorganisering när mänskliga embryonala stamceller odlas i 3D-miljöer10.
Alla dessa skiljer sig från implanterade mänskliga embryon som är resultatet av ett befruktat ägg på flera sätt. Men det är troligt att forskare en dag kan skapa mer omfattande 3D-modeller6.
Denna vecka rapporterar team ledda av forskare vid Rockefeller University och University of Cambridge i Storbritannien1, 2 att de odlat intakta mänskliga embryon in vitro och erhållit tolkningsbara bilder upp till dag 12-13. Varje grupp avslutade sina studier vid dag 14 i enlighet med brittisk lag och internationella riktlinjer.
Det senaste arbetet ger en övertygande inblick i hur det tidiga mänskliga embryot övergår från en svävande ihålig boll av celler till en treskiktad gastrula som är fäst vid livmodern. Studier på mänskliga embryon som upprätthålls i kultur kan bidra till att klargöra om självorganiserande strukturer verkligen efterliknar tidig mänsklig utveckling. Genom att i realtid följa de morfologiska och molekylära förändringarna i embryonala celler och interaktionerna mellan dem under dessa senare utvecklingsdagar skulle man kunna belysa de cellsignalvägar som styr embryots organisation och vävnadsbildning.
Dessa tekniker skulle kunna belysa de störningar som resulterar i tidiga graviditetsförluster och fosterskador och underlätta kliniska tillämpningar av stamcellsforskningen. Tillsammans med verktyg för genredigering skulle de till och med kunna bidra till att fastställa specifika geners roll i människans utveckling.
I princip skulle dessa två forskningslinjer kunna leda till att forskarna kan studera alla aspekter av människans tidiga utveckling med oöverträffad precision. Men dessa framsteg innebär också att människans utvecklingsbiologi hamnar på kollisionskurs med ”14-dagarsregeln” – en rättslig och regleringsmässig linje i sanden som i årtionden har begränsat in vitro-forskningen av mänskliga embryon till perioden innan den ”primitiva strimman” uppträder. Detta är ett svagt band av celler som markerar början på ett embryos axel från huvud till stjärt.
14-dagarsregeln har varit effektiv när det gäller att tillåta embryoforskning inom strikta gränser – delvis på grund av att det har varit en teknisk utmaning för forskarna att bryta mot den. Nu när det verkar möjligt att odla mänskliga embryon längre än 14 dagar är det viktigt att klargöra hur regeln tillämpas på olika typer av embryoforskning i olika jurisdiktioner. Mot bakgrund av den vetenskapliga utvecklingen och dess potentiella fördelar är det dessutom viktigt att tillsynsmyndigheter och berörda medborgare reflekterar över begränsningens karaktär och omvärderar dess för- och nackdelar.
Policy tool
Begränsningen på 14 dagar föreslogs första gången 1979 av Ethics Advisory Board of the US Department of Health, Education, and Welfare7. Den godkändes 1984 av Warnock-kommittén i Storbritannien8 och 1994 av US National Institutes of Health’s Human Embryo Research Panel9.
I minst 12 länder är denna gräns inskriven i lagar som reglerar assisterad befruktning och embryoforskning (se ”Internationell överenskommelse”). Regeln är också inskriven i många rapporter som beställts av regeringar och i vetenskapliga riktlinjer för forskning om embryon och assisterad reproduktion. Dessa inkluderar Kinas etiska vägledande principer från 2003 om forskning med mänskliga embryonala stamceller och Indiens riktlinjer från 2007 för stamcellsforskning och -terapi.
Vissa versioner av regeln omfattar embryon som skapats på vilket sätt som helst, medan andra endast gäller för produkter från befruktning. Vissa hänvisar uttryckligen till gastrulation (när tre olika cellskikt uppträder) eller till bildandet av den primitiva strimman; andra nämner endast de 14 på varandra följande utvecklingsdagarna. I de flesta fall tycks dock det avgörande vara det utvecklingsstadium som den 14:e dagen typiskt sett representerar, inte det sammanhängande antalet dagar i odling.
Bildandet av den primitiva strimman är betydelsefullt eftersom det representerar den tidigaste punkten då ett embryos biologiska individuering är säkerställd. Före denna punkt kan embryon dela sig i två delar eller smälta samman. Därför resonerar vissa människor att i detta skede uppstår en moraliskt betydelsefull individ.
Men åsikterna går isär om vid vilken tidpunkt i utvecklingen ett mänskligt embryo får tillräcklig moralisk status för att forskning på det ska vara förbjuden. Vissa anser till exempel att gränsen går vid befruktningen, medan andra hävdar att den kommer mycket senare, när embryot utvecklas till ett foster som kan uppleva smärta, uppvisa hjärnaktivitet eller överleva utanför livmodern.
Att ompröva 14-dagarsregeln skulle kunna fresta människor att försöka rationalisera eller angripa det filosofiska sammanhanget i gränsen som en etisk grundsats grundad på biologiska fakta. Detta missuppfattar begränsningen. 14-dagarsregeln var aldrig avsedd att vara en klar linje som anger när den moraliska statusen börjar gälla för mänskliga embryon. Snarare är den ett offentlig-politiskt verktyg som är utformat för att skapa ett utrymme för vetenskaplig forskning och samtidigt visa respekt för de olika åsikterna om forskning på mänskliga embryon.
I själva verket har 14-dagarsregeln som ett offentlig-politiskt instrument varit enormt framgångsrik. Den har erbjudit en tydlig och rättsligt genomförbar stopppunkt för forskning, eftersom den primitiva strimman kan identifieras synligt och det är möjligt att räkna antalet dagar som ett embryo har odlats i en skål. Alternativen vid varje extrem – att helt förbjuda embryoforskning eller att inte införa några restriktioner för användning av embryon – skulle inte ha utgjort en bra offentlig politik i ett pluralistiskt samhälle.
Två mål
De vetenskapliga framstegen föranleder nu omvärderingar av andra sedan länge etablerade forskningspolitiska åtgärder. Det har till exempel visat sig svårt att upprätthålla en tidigare samsyn bland finansiärer, tillsynsmyndigheter och forskare om att genteknik av mänskliga celler är tillåten så länge dessa celler inte är spermier, ägg eller embryon. Den kliniska användningen av mitokondriell ersättningsterapi – som orsakar ärftliga förändringar för framtida generationer – godkändes förra året av den brittiska regeringen och ansågs ”etiskt tillåten” tidigare i år av en kommitté inom det amerikanska Institute of Medicine.
Vissa skulle kunna dra slutsatsen av en sådan utveckling att beslutsfattare omdefinierar gränser på ett ändamålsenligt sätt när gränserna blir obekväma för vetenskapen. Om begränsningar som 14-dagarsregeln betraktas som moraliska sanningar skulle en sådan cynism vara befogad. Men när de uppfattas som verktyg som utformats för att hitta en balans mellan att möjliggöra forskning och upprätthålla allmänhetens förtroende, blir det tydligt att när omständigheter och attityder utvecklas kan gränserna på ett legitimt sätt omkalibreras.
Varje beslut om att se över 14-dagarsregeln måste dock vara beroende av hur väl de föreslagna ändringarna kan upprätthålla regelns två huvudmål: att stödja forskningen och att tillmötesgå olika moraliska intressen.
Regeln blev en standarddel av tillsynen av embryoforskning genom konvergerande överläggningar i olika nationella kommittéer under flera årtionden. Hundratals medicinska och vetenskapliga sammanslutningar lämnade in rekommendationer och dussintals offentliga forum hölls. Eventuella formella ändringar av denna regel bör ske genom liknande processer för att skapa samförstånd som involverar experter, beslutsfattare, patienter och berörda medborgare.
Idealt bör diskussionen börja på internationell nivå med tanke på den globala karaktären hos denna forskning – även om det också skulle kräva debatter på nationell nivå att ta vederbörlig hänsyn till lokala kulturella och religiösa skillnader. En komplikation är att en översyn av 14-dagarsregeln i många länder skulle innebära en lagändring. Ändå skulle den typ av internationell diskurs som vi föreställer oss kunna underlätta och informera lokala beslut om att ändra lagstiftning eller forskningspolitik.
Det finns prejudikat för denna typ av internationell diskurs. Som svar på utvecklingen av kraftfulla genredigeringstekniker som CRISPR-Cas9 anordnade USA:s nationella vetenskapsakademi, USA:s nationella medicinska akademi, Storbritanniens Royal Society och Kinas vetenskapsakademi tillsammans ett internationellt toppmöte i december förra året för att diskutera vetenskapliga, etiska och styrningsmässiga frågor som forskningen ger upphov till. Den andra delen av detta initiativ – en vetenskaplig och politisk översyn och rapport om genredigering av människor – pågår.
En väg framåt
Vetenskapsmännen har en avgörande roll att spela i denna process. År 1985, när lagligheten av forskning på mänskliga embryon i Storbritannien hotades av ett lagförslag från parlamentet, vädjade redaktörerna för Nature till embryologer att lämna in förklaringar om sin forskning och dess betydelse – för att utbilda beslutsfattare och allmänheten innan otillbörliga begränsningar av forskningen antogs (se Nature 314, 11; 1985).
I dag bör forskare inom mänsklig utvecklingsbiologi på samma sätt engagera sig i allmänheten om vad de gör och varför det är viktigt. Och de bör överväga att utforma sina experiment på ett sätt som, samtidigt som de främjar upptäckter, också tar hänsyn till människors moraliska oro.
I den närmaste framtiden bör forskarna ha ett nära samarbete med sina lokala forskningsövervakningskommittéer för att se till att de inte riskerar att bryta mot gällande lagar eller riktlinjer. Det finns för närvarande oklarheter kring den juridiska definitionen av ”mänskligt embryo” i vissa jurisdiktioner och osäkerheter kring den biologiska potentialen hos självorganiserande, embryoliknande strukturer6.
Nästa vecka kommer International Society for Stem Cell Research (ISSCR) att offentliggöra sina reviderade riktlinjer för stamcellsforskning. Dessa riktlinjer är resultatet av en multinationell, tvärvetenskaplig arbetsgrupp (där en av oss, I.H., ingick) med bidrag från intressenter över hela världen. Ett av målen med dessa riktlinjer är att tillhandahålla en ram för dem som oroar sig för hur forskningstillsynen bör gå till i ljuset av nya former av embryoforskning.
På kort sikt anser vi att ISSCR:s rekommenderade tillvägagångssätt för tillsyn av arbete som involverar mänskliga embryon erbjuder en praktisk väg framåt – särskilt om det kompletteras med bidrag från representanter för de många rådgivande kommittéer som har antagit 14-dagarsregeln. Tydliga kandidater är brittiska Human Fertilisation and Embryology Authority, USA:s National Academies of Sciences, Engineering and Medicine samt det kinesiska ministeriet för vetenskap och teknik och hälsoministeriet.
Ett nära samarbete mellan dessa organisationer skulle kunna bidra till att förhindra en offentlig motreaktion och genomförandet av reaktiva, mer restriktiva begränsningar av forskningen.