Detta kapitel svarar på delar av avsnitt B(i) i 2017 års kursplan för CICM Primary Syllabus, som förväntar sig att examinanden ska ”förklara begreppet farmakokinetisk modellering av en- och flerkomponentmodeller”. Denna förväntan har aldrig förverkligats i form av en skriftlig examinationsfråga, men i Viva 7 från det första provet 2010 ombads de oturliga kandidaterna att rita en koncentrationstidskurva för en bolus av fentanyl, vilket kunde ha lett till en diskussion om kompartmentmodeller.
I korthet:
- Kompartmentmodeller simulerar läkemedelsabsorption distribution och eliminering.
- De är en bekväm förenkling som används för att förutsäga koncentrationen av ett läkemedel vid en given tidpunkt i en given kroppsvätska eller vävnad.
- En modell med ett enda kompartment är den minst exakta, eftersom den utgår från att läkemedlet är homogent fördelat i kroppen.
- En modell med tre avdelningar är den mest användbara för anestetiska substanser eftersom den skiljer mellan vävnader med snabb omfördelning (muskler) och långsamma vävnader (fett)
- Nettoeffekten av att ha flera avdelningar är att det finns en inledande snabb fördelningsfas som följs av en långsammare elimineringsfas under vilken koncentrationen bibehålls genom omfördelning från läkemedelslagren i vävnaderna.
- Varje fas har sin egen halveringstid; vanligtvis är den ”totala” halveringstid som anges i läroböcker halveringstiden för den långsammaste av faserna, vilket tenderar att kraftigt överskatta den ”verkliga” halveringstiden för ett mycket fettlösligt läkemedel.
- Att lägga till fler avdelningar förbättrar inte nödvändigtvis modellens prediktiva värde
- Alla modeller har begränsningar, t.ex. antagandet att clearance endast sker från den centrala ”blod”-avdelningen.
Officiellt läsmaterial
”Pharmacokinetics made easy” av Birkett och Australian Prescriber är den officiella läroboken för detta ämne, som listas av högskolan i den nya kursplanen. Tidigare föreslogs ingen specifik lärobok om farmakokinetik, men de få SAQs från tidigare som erbjöd en specifik läroboksreferens verkade ha gynnat Goodman & Gillman.
Denna lärobok lämnar dock mycket att önska när det gäller djup, eftersom den endast är en 129-sidig pocketguide. För den tidsfattiga examinanden är denna längd alldeles för stor, och något snabbare kommer att krävas. För den person som är i behov av djupgående förståelse, som inte har någon tentamensstress och oändligt tålamod, är något mer detaljerat på sin plats. Kort sagt, den rekommenderade texten är förmodligen tillräcklig för att göra en egen kortfattad sammanfattning, men den ger kanske inte läsaren en djup känsla av enhet med farmakokinetiken.
För fackmodellering specifikt kommer ”Pharmacokinetics made easy” säkerligen att vara något meningslös. Om man söker på ”compartment” får man två resultat, varav inget är särskilt informativt (det ena råkar vara introduktionskapitlet). Den verkligt hängivne farmakokinetikfantasten kommer i stället att dyka ner i den stinkande mossen i Peck & Hills ”Pharmacology for Anaesthesia and Intensive Care”. Där, på sidan 63 i den tredje upplagan, efter tretton sidor hardcore kalkyl, kommer författarna äntligen fram till en punkt där de anser att läsaren är redo att diskutera kompartmentmodeller. Om denna nivå av matematiskt angrepp är otillräcklig för läsaren kan han eller hon få sitt lystmäte i Compartment models av Blomhøj et al (2014), som är ett anständigt fyrtiotal sidor eller så. Slutligen, om man fortfarande är otillfredsställd med denna detaljnivå kan jag bara rekommendera Modeling in Biopharmaceutics, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics av Machera och Iliadis, som är volym 30 i samlingen Interdisciplinary Applied Mathematics.
Compartments in pharmacokinetics
Det finns inget sådant som ett kompartment i verkligheten. Man kan inte förvänta sig att öppna buken och hitta fettkompartmentet där, fullt av lipofila läkemedel. Istället är fack är praktiska matematiska konstruktioner som hjälper oss att modellera läkemedelsfördelningen.
En praktisk definition av ”fack” för tentamensändamål kan vara:
”Ett farmakokinetiskt fack är ett matematiskt begrepp som beskriver ett utrymme i kroppen som ett läkemedel tycks uppta. Det behöver inte motsvara något specifikt anatomiskt utrymme eller fysiologisk volym.”
På detta sätt är en kompartmentmodell en praktisk matematisk konstruktion som gör det möjligt för oss att intuitivt betrakta beteendet hos en substans när den infunderas i en patient. Själva modellen tycks faktiskt ha uppstått ur behovet av att mäta kompartment, som i fallet med denna artikel av Aldo Rescigno (1960) där man diskuterar utvecklingen av en ”funktion som gör det möjligt att beräkna det märkta materialets öde i ett kompartment antingen från ödet i ett annat kompartment eller från inmatningen av det märkta materialet i systemet”.
Modellen med ett enda fack
Håll en hink.
Denna hink är din patient. I den här hinken har ett läkemedel lagts till. Läkemedlet sprids omedelbart och fullständigt till varje hörn av hinken och är därefter homogent fördelat i hela volymen.
Det elimineras sedan från denna volym med en konstant koncentrationsberoende hastighet (dvs. för varje godtycklig tidsenhet rensas 50 % av läkemedlet från avdelningen).
Det är uppenbart att det här inte är vad som händer i den kliniska verkligheten, men som en modell är detta ett värdefullt tankeexperiment. Det illustrerar några viktiga begrepp. Volymen vid tiden noll är distributionsvolymen (Vd) – för det här läkemedlet är den volymen 1 g/l. Eliminationshastigheten beskrivs av eliminationshastighetskonstanten k. I det här fallet är k=0,5 (dvs. 50 % av läkemedlet elimineras från avdelningen per tidsenhet). Klassiskt sett är den tidsenhet som används för k en minut. Läkemedlets clearance (Cl) från denna enda avdelning beskrivs därför av ekvationen (k ×Vd).
Det finns hela läkemedelsklasser för vilka farmakokinetiken förutsägs väl av en modell med en enda avdelning. Till exempel har mycket hydrofila läkemedel som är begränsade till kroppsvattnet vanligtvis en farmakokinetik med en enda avdelning. Aminoglykosider är ett utmärkt exempel. De har knappt någon vävnadspenetration och är i huvudsak begränsade till den extracellulära (i själva verket intravaskulära) vätskevolymen.
Nästan ingen av de anestesiläkemedel som du kommer att använda kan dock beskrivas korrekt med denna modell. Låt oss nu komplicera saker och ting genom att lägga till ytterligare ett fack.
Den tvåkammarmodellen
Även här administreras samma läkemedelsdos i samma fack. Låt oss kalla den för den ”centrala” avdelningen. Det finns nu också ett ”perifert” fack i systemet. Även om läkemedlet fortfarande fördelas omedelbart och homogent i hela den centrala avdelningen, diffunderar det nu också gradvis in i (och ut ur) den perifera avdelningen.
Låt oss anta att varje kompartment har en volym på 1 liter. Låt diffusionshastigheten återigen vara något i stil med 0,1 (dvs. 10 % av läkemedlet från det centrala kompartmentet kommer att ha diffunderat in i det perifera kompartmentet under loppet av en tidsenhet). Om det inte sker någon eliminering kommer avdelningarna att uppnå jämvikt. Om vi tar ett prov från den centrala avdelningen kommer koncentrationen av läkemedlet att uppmätas till 0,5 g/l.
Detta är allt i avsaknad av eliminering. Om läkemedlet eliminerades från det centrala kompartmentet med en koncentrationsberoende hastighet införs mer komplexitet i modellen. Låt oss nu anta att spridningshastigheten mellan kompartmenten är snabbare än elimineringshastigheten. Koncentrationsgrafen kommer nu att ha två distinkta faser: snabb initial distribution och långsam sen eliminering.
Detta leder oss till den välbekanta grafen med bi-exponentiell nedgång, med två distinkta faser i förändringen av läkemedelskoncentrationen:
- Distributionsfasen är den initiala snabba nedgången i serumkoncentrationen av läkemedel
- Eliminationsfasen är den långsamma nedgången i läkemedelskoncentrationen, som upprätthålls av omfördelning av läkemedel från vävnadsförråden.
Man kan se hur denna modellering lämpar sig för en ständigt ökande komplexitet. Med tanke på att varje liten vätskebrist i människokroppen kan betraktas som ett eget individuellt fack kan man bli helt galen när man försöker modellera farmakokinetiken på ett korrekt sätt. För att bevara förståndet måste man förenkla detta till något som är lätt att förstå för den mänskliga hjärnan. I praktiken behöver man t.ex. inom anestesiologin vanligtvis bara ta hänsyn till tre avdelningar: blod, magra vävnader och fett.
Den trekammarmodellen
Tänk på ett mycket fettlösligt läkemedel. När det ges som en bolus distribueras det snabbt till alla vävnader, inklusive muskelmassa och fett. Magert muskelvävnad innehåller dock lite fett och är därför en dålig lagringsreservoar för läkemedlet. Läkemedlet elimineras från detta kompartment med ungefär samma hastighet som från blodet. Fettkompartimentet absorberar dock en stor mängd av läkemedlet. Efter ett tag har en stor del av läkemedlet försvunnit från det cirkulerande blodet och den magra vävnaden; i detta skede börjar fettkompartmentet fungera som en källa för läkemedlet och fyller på serumnivåerna i takt med att elimineringen sker.
Detta är alltså grafen för modellen med tre kompartment. I detta scenario finns det tre olika faser: distribution, eliminering och långsam vävnadsfrisättning.
Distributionsfasen avslutas med att koncentrationerna når sina toppar i de perifera kompartmenten.
Att kalla nästa fas för ”elimineringsfasen” är troligen felaktigt, men det är en period under vilken den huvudsakliga effekten på läkemedelskoncentrationen faktiskt är eliminering. Denna fas slutar när koncentrationen i det långsamma kompartmentet blir högre än vävnadskoncentrationen och det totala clearance fördröjs av den gradvisa omfördelningen av läkemedlet till blodkompartmentet.
Den sista fasen kallas för den ”terminala” fasen, som också ibland förväxlingsvis kallas elimineringsfasen. I själva verket är elimineringen under denna fas ganska långsam eftersom koncentrationen av läkemedlet i det centrala kompartmentet är minimal. Den viktigaste definierande faktorn som påverkar läkemedelskoncentrationen under denna fas är omfördelningen av lagrat läkemedel ut ur det långsamma kompartmentet.
Den här sortens komplexa graf kallas polyexponentialkurva, eftersom kurvan har flera exponenter.
En polyexponentiell funktion kan matematiskt beskrivas som summan av alla dess exponenter:
C(t) = Ae-αt + Be-βt + Ce-γt
där
- t är tiden sedan bolus
- C(t) är läkemedelskoncentrationen
- A, B och C är koefficienter som beskriver exponentialfunktionerna för varje fas
- α, β och γ är exponenter som beskriver kurvans form för varje fas
Den trefasiga kurvan har betydelse för att förutsäga och beskriva halveringstider för läkemedel.
Var och en av de tre faserna har sin egen distinkta gradient, som beskriver läkemedlets ”halveringstid” under den distributionsfasen. Uppenbarligen tidigt efter bolus kommer halveringstiden att vara mycket kort. Läkemedlets totala (”terminala”) halveringstid kan dock vara mycket lång (dvs. den distributionsfas som kulminerar i att hela läkemedlet slutligen avlägsnas genom clearance-mekanismer).
Vilken halveringstid är viktigast? Vanligtvis ger medicinska läroböcker naivt den längsta halveringstiden, som vanligtvis är den terminala halveringstiden och som ofta kraftigt överskattar varaktigheten av ett läkemedels effekt i kroppen. Vid en terminal halveringstid efter en bolus av tiopenton till exempel finns det knappt något läkemedel i blodomloppet och definitivt inte mycket kvarvarande läkemedelseffekt.
Extension ad absurdum
Det är möjligt att bli förförd av den matematiska och fysiologiska elegansen hos modellering med flera fack och att skapa alltmer och mer komplexa modeller. Här är en från Gerlowski och Jain (1983)
Den ser förvisso ganska auktoritativ ut. När du tittar på denna modell kan du svälla av självförtroende och tro att den kommer att förutsäga ditt läkemedels beteende med en hög grad av noggrannhet. Tyvärr är detta en illusion. Tänk efter:
- Du måste exakt förutsäga spridningshastigheten till alla dessa organ
- Du måste förutsäga dessa organs och vävnaders affinitet för läkemedlet
- Du måste antingen utgå från ett stabilt blodflöde till dem eller modellera förändringar i blodflödet för att noggrant återspegla vad som händer i organismen
- Du måste ta hänsyn till vad som kan hända under fysiologisk stress, till exempel vid kritisk sjukdom, vilket påverkar alla ovan nämnda variabler
- För att testa din modell måste du antingen samla in mänskliga vävnadsprover (lycka till att övertyga dina friska frivilliga) eller så måste du experimentera på djur (i vilket fall lycka till att skala dina resultat till mänskliga proportioner)
Sålunda leder modellens ökade komplexitet i varje steg på vägen till ökad felaktighet, med – somliga skulle kunna hävda – minimal nytta i termer av ytterligare information eller förutsägande precision. När det gäller modellnytta per spenderad dollar, så når avkastningen på investeringen snabbt en platå med komplexa farmakokinetiska modeller, och ett apoteksföretag kommer säkerligen inte att betala för något som den Gerlowski/Jain-monstrositet som visas ovan. Förutom dessa grova legosoldatöverväganden dikterar principen om bevarande av ansträngningen att du bör använda den enklaste modellen som fortfarande är någorlunda bra på att förutsäga ditt läkemedels beteende.
Den multipla fackmodellernas representationer
Diagrammet nedan är lånat från Gupta och Eger, 2008. Detta är ett exempel på en ”hydraulisk” modell för distribution av anestesimedel. Som sådant är det ett vackert exempel. Patienten representeras som en serie sammankopplade hinkar, vilket hjälper till att visuellt uppskatta den relativa kapaciteten hos varje fack. Såvitt jag kan se har detta diagram (som används i en artikel från 2008) sitt ursprung i Eggers kapitel i Papper och Kitz’ lärobok från 1963. Edmond Eger måste ha varit medförfattare till den andra artikeln tillsammans med Gupta 45 år senare under sin omöjligt långa karriär (mannen har tydligen över 500 publikationer). Själva diagrammet är så bra att det tigger om att återges i sin ursprungliga form. Det finns till och med en liten bläckfisk som lurar i narkosbehållaren.
Detta är ett utmärkt exempel på hur man på ett effektivt sätt representerar visuell information, och bör användas som modell för medicinsk grafisk design. Den tidssvaga examinanden behöver dock något enklare.
Examinanden har två specifika behov av en modell för fackfördelning:
- Den måste innehålla all viktig information, dvs. allt som examinatorerna behöver se i en demonstration
- Den måste kunna ritas snabbt, eftersom det kan bli nödvändigt att återge den vid ett viva
- Den måste vara enkel så att personer med noll talang på ett tillförlitligt sätt kan återge den i en stressig situation
Följande framställningar är därför vanligt förekommande hos den utfattiga examinandebefattade allmänheten:
Denna grova representation har också den fördelen att den är ett historiskt klassiskt emblem för farmakokinetik. Eftersom den är lätt att rita för hand var den också lätt att rita på tavlan på den tiden före självstudieresurser på nätet och FOAM. Därför kommer dessa bilder att framkalla varma minnen av dammiga auditorier och doften av kritdamm hos den äldre examinatorn. Kort sagt bör detta ses som det mest effektiva sättet att beskriva flerkompartmentmodellen för läkemedelsdistribution i den formella examensmiljön.
I denna modell identifieras volymerna på ett förutsägbart sätt som V (V1 till V3 för trekompartmentmodellen). Om du känner dig särskilt generös kan du också ta med effektplatsen, som är en liten avdelning men som bidrar med något (det är trots allt läkemedelsmålet) och som konventionellt representeras som Ve. Distributionskinetiken från en avdelning till en annan brukar beskrivas som Kxy, där x är den avdelning från vilken läkemedlet distribueras och y är den avdelning till vilken läkemedlet går. På detta sätt skulle distributionen av en bolus från den centrala avdelningen V1 till den perifera avdelningen V2 betecknas som K12.
Fentanylbolus som ett exempel på modellering av flera kompartment
Viva 7 från den första uppsatsen från 2010 bad kandidaterna att ”rita koncentrations-tidskurvan för en intravenös bolus av fentanyl”. Även om de magiska orden ”compartment” och ”model” aldrig användes av examinatorerna var detta ett utmärkt tillfälle för den här författaren att ta upp fentanyl som ett exempel på ett läkemedel som kräver komplex farmakokinetisk modellering.
Här finns en utmärkt graf från en råttstudie från 1981 av Hug och Murphy.
Manliga råttor (cirka 50 stycken) fick en 50μg/kg dos fentanyl genom svansvenen, och sedan offrades sex stycken i taget vid varje tidsintervall. Under denna korta tidsperiod uppvisar plasmakoncentrationen ett klassiskt tvåfasigt distributionsmönster, med en mycket kort distributionshalveringstid (α = 7,9 min) och en mycket längre elimineringshalveringstid (β = 44,5 min). Vävnadskoncentrationerna visar tydligt en tidig och snabb fördelning i fett, följt av en långsammare omfördelning och eliminering som sker med ungefär samma hastighet i alla delar.
För att avsluta skulle denna sista bild från Hug och Murphy vara den idealiska snabba grafen att återge på viva, eftersom den också innehåller den otroligt långsamma terminala γ-halveringstiden för fentanyl, som beror på dess omfördelning ut ur fettkompartmentet och som kan ta flera timmar.
Man kan ta fram denna graf för att illustrera trekammarmodellen mycket lätt, eftersom det finns en tydlig trefasig distributionsprocess. Under idealiska omständigheter bör man inte ta längre tid än 5 minuter med sin förklaring.
Begränsningar av kompartmentmodellering
Den representation av läkemedelsdistribution som sker med hjälp av matematisk kompartmentmodellering har olika begränsningar, som delvis är pragmatiska och delvis konsekvenserna av olika antaganden som vi gör om farmakokinetik.
Till exempel är några av de vanligaste antagandena och felaktigheterna följande:
1) Att det centrala kompartmentet är det enda kompartment från vilket läkemedlet elimineras. Så är naturligtvis inte fallet, som till exempel i fallet med cisatracurium där läkemedlet bryts ner spontant oavsett var det befinner sig i kroppen, dvs. elimineringen sker i många olika fack samtidigt.
2) Att multikompartmentmodellen är mer exakt ju fler fack den har. Det är den naturligtvis inte, och ofta stämmer de plasmakoncentrationsdata som härleds från en tvåkomponentmodell minst lika bra överens med de empiriska data som multikomponentprognosen. Levy et al (1969) fann till exempel att plasmakoncentrationen av LSD förutspåddes mycket väl med hjälp av endast två avdelningar, och att det var ”praktiskt taget omöjligt att i de flesta fall skilja mellan ett system med två avdelningar och ett mer komplext farmakokinetiskt system enbart på grundval av plasmakoncentrationer”. För att det ska vara tydligt, gav författarna 2μg/kg LSD till fem frivilliga och mätte sedan deras förmåga att lösa matematiska problem.
3) Den matematiska modellen kan innehålla olika avdelningar (t.ex. hjärnan), men det kan vara mycket obekvämt att verifiera koncentrationen av läkemedlet i den avdelningen genom att ta prover från den (t.ex. genom hjärnbiopsi). Det slutar med att vi förlitar oss på prover från mer lättillgängliga avdelningar (t.ex. blodplasma), men som nämnts ovan är multikompartmentmodellerna och två- och trekompartmentmodellerna praktiskt taget omöjliga att skilja från varandra när man endast tar prover från plasma, vilket gör modelleringen av specifika organ mycket otillförlitlig.