Bakgrund: Behandlingen av metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (CRPC) förblir beroende av Androgen Receptor (AR) medierad signalering, varför det är av yttersta vikt att förstå alla komponenter som är involverade i testosteronsignalering hos dessa män. Nyligen genomförda studier har identifierat 11-ketotestosteron (11 KT) som en potent androgenreceptor (AR)-agonist som förekommer hos människor. Det är dock okänt om 11 KT förekommer i fysiologiskt relevanta koncentrationer hos CRPC-patienter. I den här studien undersökte vi steroidhormonmetabolomerna hos CRPC-patienter vid baslinjen, under behandling med andra linjens terapier och efter klinisk progression.
Metod: Plasmaprover från 29 CRPC-patienter som påbörjade behandling med antiandrogener (n = 10) docetaxel + prednison (n = 10) eller cabazitaxel + prednison (n = 14) valdes ut. Fem patienter fullföljde två behandlingar. Steroider extraherades från plasma genom vätske-vätskeextraktionsmetod, följt av multisteroidprofilering med vätskekromatografi-tandem masspektrometri (LC-MS/MS) med inriktning på 16 steroidhormoner samt prednison, prednisolon och dexametason. Nästa generations sekvensering och RNAseq utfördes på tumörbiopsiprover från dessa patienter som erhållits vid baslinjen (n = 20).
Resultat: 11 KT var den mest förekommande androgenen i CRPC-patienter vid baslinjen, med en mediankoncentration på 0,33 nM (0,03-2,39 nM) som utgjorde 65,5 % (43-79,1 %) av den totala androgenpoolen (TA). Testosteron (0,13 nM; 0,03-0,64 nM) utgjorde 23,8 % (IQR 15,0-32,3 %) av TA-poolen. Behandling med glukokortikoider minskade cirkulerande 11 KT med 83,6 % (IQR: 38,6-89,3 %) och testosteron med 67,9 % (IQR: 38,3-79,3 %) samt 11-oxygenerade androgenprekursorsteroider med >80 %. Differentiellt genuttryck observerades mellan tumörbiopsiprover från patienter med höga (>median) jämfört med låga (<median) TA-koncentrationer. Höga TA-koncentrationer vid baslinjen var associerade med längre progressionsfri överlevnad (P < 0,05).
Slutsatser: Denna studie har identifierat 11-ketotestosteron, en potent AR-agonist, som den viktigaste cirkulerande androgenen hos CRPC-patienter och dess abundans korrelerar med genuttryck i tumörvävnad. Androgenmängden i CRPC har således tidigare underskattats och rutinmässig kvantifiering av enbart testosteron kanske inte korrekt avspeglar förekomsten av androgen i patienterna. Undertryckning av 11 KT och testosteron uppnåddes genom glukokortikoidbehandling, vilket kan förklara de positiva effekterna av glukokortikoidbehandling hos CRPC-patienter.