Abstract and Introduction
Kontext: Nekrolytiskt migrerande erytem (NME) är ett karakteristiskt hudtillstånd som ses i närvaro av ett pankreatiskt glukagonom. Förekomsten av NME i avsaknad av en pankreastumör har benämnts pseudoglukagonomsyndromet. I sådana fall är NME ofta förknippat med tillstånd som leversjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom, pankreatit, malabsorptionsstörningar (t.ex. celiac sprue) och andra maligniteter. Det finns många teorier om patogenesen för NME, som inkluderar glukagons direkta verkan när det gäller att inducera hudnekrolys, hypoaminoacidemi som inducerar epidermal proteinbrist och nekrolys, en näringsmässig eller metabolisk brist på zink eller essentiella fettsyror, leversjukdom, glukagoninduktion av inflammatoriska mediatorer, en substans som utsöndras från pankreas- och andra viscerala tumörer som är associerade med NME och generaliserad malabsorption.
Objektiv: Det är en litteraturgenomgång av den kliniska presentationen, etiologin, patogenesen och behandlingen av NME.
Design: Genomgång av litteraturen om NME som förekommer hos patienter både med och utan pankreatiskt glukagonom.
Metoder: En genomgång av litteraturen om NME som förekommer hos patienter både med och utan pankreatiskt glukagonom.
Metoder: Vi utförde en PubMed-granskning av litteraturen om etiologi och patogenes av NME för att identifiera fallrapporter och översikter publicerade i både internmedicinsk och dermatologisk litteratur.
Resultat: Vår litteraturgenomgång omfattade 17 primära fallrapporter och litteraturöversikter publicerade i den dermatologiska och internmedicinska litteraturen om NME hos patienter både med och utan ett pankreatiskt glukagonom. Även om vi inte fann någon tydlig konsensus bland utredarna om en universellt accepterad patogenes för NME, identifierade vi 4 huvudkategorier av etiologiska/patogenetiska mekanismer för NME (glukagonöverskott, näringsbrist, inflammatoriska mediatorer och leversjukdom) som diskuterades av många av utredarna och som validerades av både klinisk och vetenskaplig evidens.
Slutsats: Den exakta patogenesen och behandlingen av NME är fortfarande dåligt definierad trots många fallrapporter och studier om NME i litteraturen. De många systemsjukdomar och näringsbrister som har visat sig vara förknippade med NME tyder på en multifaktoriell modell för sjukdomens patogenes. Den mest omfattande, postulerade mekanismen för NME inbegriper en kombination av zink-, aminosyra- och fettsyrebrist (som uppstår av många olika orsaker, t.ex. kostinsufficiens, malabsorptionssyndrom, leversjukdom, förhöjda glukagonnivåer och rubbningar i ämnesomsättningen) som bidrar till ökad inflammation i epidermis som svar på trauma och till den nekrolys som observeras vid NME. Vikten av att få en förståelse för etiologin och patogenesen för NME ligger i det faktum att det inte finns någon allmänt accepterad patogenesemekanism för NME, och att den enda behandling som rapporterats för att lösa utslagen hos dessa patienter är att på ett adekvat sätt identifiera och behandla det underliggande associerade systemiska tillståndet eller näringsbristen.
Necrolytic migratory erythema (NME) beskrevs för första gången av Becker och kollegor 1942 hos en kvinna med en alfacellstumör i bukspottkörteln med förhöjt serumglukagon och betydande hypoaminoakidemi. Senare, 1966, identifierades neoplasmens hyperglykemiska potential och glukagon upptäcktes i höga nivåer i neoplasman. År 1979 myntade Mallinson och medarbetare termen glukagonomsyndrom för att beskriva denna alfacellstumör i bukspottkörteln med dess karakteristiska utslag, NME. Detta karakteristiska utslag diagnostiseras både kliniskt, som en smärtsam skållande erythematös fläck, och histologiskt, genom parakeratos med förlust av det granulära lagret, nekros och separation av den övre epidermis med vakuolisering av keratinocyterna, dyskeratotiska keratinocyter, och neutrofiler i den övre epidermis (se figur 1) Ursprungligen beskrevs de kliniska och histologiska egenskaperna hos NME endast i samband med glukagonomer, men de har också setts i avsaknad av bukspottkörteltumör, vilket har beskrivits som pseudoglukagonomsyndromet. Pseudoglukagonoma ses vanligen i samband med tarmmalabsorptionssjukdomar (dvs. celiac sprue), cirros, inflammatorisk tarmsjukdom, pankreatit. och maligniteter (andra än pankreatiska). Av intresse är att glukagonnivåerna hos dessa patienter också ofta är förhöjda. I en studie rapporterades 48 % av patienterna med pseudoglukagonsyndrom ha förhöjda glukagonnivåer i serum, som varierade från 247 till 1 300 pg/mL, där normala glukagonnivåer i serum varierar mellan 50 och 150 pg/mL. Glukagonnivåerna vid pseudoglukagonsyndrom är dock vanligtvis inte förhöjda i samma proportion som vid glukagonomer. Utslagen vid NME vid pseudoglukagonomsyndrom är kliniskt och histologiskt identiska med utslagen hos patienter med glukagonomer. Pseudoglukagonomsyndrom ses ofta hos patienter med näringsbrist och/eller leversjukdom. I en studie av 21 patienter med pseudoglukagonomsyndrom var serumzinknivåerna låga hos 37 % och leverfunktionstesterna förhöjda hos 38 % av patienterna. Det kan alltså finnas ett liknande patogent ursprung för hudlesioner i både pseudoglukagonom- och glukagonomsyndrom i form av förhöjda glukagonnivåer och/eller en näringsbrist/malabsorptionsstörning.
Histologi av nekrolytiskt migrerande erytem (NME) som avslöjar parakeratos, förlust av det granulära lagret, nekros och separation av den övre epidermis med vakuolisering av keratinocyterna, dyskeratotiska keratinocyter och neutrofiler i den övre epidermis. Återges med tillstånd från Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz S, eds. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. Vol II. 6:e utgåvan. New York: McGraw-Hill; 2003:1972. Fig 184-8 A och B.
Den kliniska bilden av NME innefattar vågor av oregelbunden erytem där en central bulla utvecklas, som därefter eroderar och blir skorpig. Läsionerna växer och avtar vanligtvis i cirka 10 dagar och börjar med en erytematös fläck som blåsor centralt, eroderar och sedan skorpas och läker med hyperpigmentering. Läsionerna är vanligen mycket pruritiska med smärtsamma ringformiga plack som visar sig sammanfalla, och det finns en förkärlek för områden som utsätts för större tryck och friktion, dvs. perineum, skinkor, ljumskar, nedre delen av buken och de nedre extremiteterna (se figurerna 2 och 3). Lesionerna har också ofta en periorificiell fördelning. Angulär cheilit, glossit och stomatit är vanligt förekommande vid NME.
NME med ringformiga erytematösa plack, vesiklar och erosioner som omfattar hela det perineala området. Återges med tillstånd från Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz S, eds. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. Vol II. 6:e utgåvan. New York: McGraw-Hill; 2003:1972. Fig 184-8 A och B.
Närbild av ett ringformigt plack som visar NME. Återges med tillstånd från Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz S, eds. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. Vol II. 6:e utgåvan. New York: McGraw-Hill; 2003:1972. Fig 184-8 A och B.
Sedan 1942 har mindre än 200 fall av NME rapporterats världen över i litteraturen. Prevalensen är lika stor hos kvinnor som hos män, och den vanligaste åldersgruppen är 50-59 år. Hos patienter med associerade glukagonomer är minst 50 % av tumörerna metastaserade vid tidpunkten för diagnosen. I en studie av 21 patienter med glukagomonsyndrom rapporterades tumörrelaterad död hos 9 av 21 patienter, i genomsnitt 4,9 år efter diagnosen. De associerade kliniska egenskaperna för glukagonomsyndromet omfattar en alfacellstumör i bukspottkörteln, hyperglukagonemi, glukosintolerans, normokrom/normocytär anemi, diarré, illamående, viktförlust, venös trombos och neuropsykiatriska egenskaper.
Det finns många teorier om NME:s patogenes som förklarar associationerna med glukagonomer samt med de sjukdomar som vanligen förknippas med pseudoglukagonomsyndromet, såsom olika näringsbrister, malabsorptionssyndrom, autoimmuna tillstånd och leversjukdomar. Några av dessa hypoteser omfattar glukagons direkta verkan när det gäller att inducera hudnekrolys, hypoaminoacidemi som inducerar epidermal proteinbrist och nekrolys, en näringsmässig eller metabolisk brist på zink eller essentiella fettsyror, leversjukdom, glukagoninduktion av inflammatoriska mediatorer (som är derivat av arakidonsyra), en substans som utsöndras från bukspottkörteltumörer och andra viscerala tumörer som förknippas med NME (utöver glukagon), samt generaliserad malabsorption.