För första gången på årtionden, kan forskarna ha ett nytt sätt att påverka hjärnans signaler för att behandla psykos och andra symtom på schizofreni. Resultaten från en klinisk prövning med 245 personer tyder på att en förening kallad SEP-363856, som verkar verka på neurala receptorer som är involverade i dopaminsignalering, skulle kunna behandla ett bredare spektrum av schizofrenisymtom än vad de nuvarande tillgängliga läkemedlen gör – och med färre biverkningar.
”Om dessa resultat bekräftas kommer detta att vara en stor, stor nyhet”, säger Jeffrey Lieberman, psykiatriker vid Columbia University. Utvecklaren av läkemedlet, Sunovion Pharmaceuticals Inc, identifierade det genom en ovanlig screeningprocess som inte styrdes av de hjärnkretsar och receptorer som redan är inblandade i sjukdomen, säger Lieberman. ”Det var en stor chansning från deras sida. Den här studien tyder på att det kan löna sig.”
Den biologiska grunden för schizofreni är fortfarande en gåta, men forskare har kopplat patienternas hallucinationer och vanföreställningar till ett överskott av den kemiska budbäraren dopamin. För att hämma dopaminsignalering binder befintliga antipsykotiska läkemedel till en typ av dopaminreceptor på neuroner som kallas D2. Dessa läkemedel hjälper till att kontrollera onormala uppfattningar och tankar – de ”positiva” symtomen på schizofreni. Men de gör inte mycket för att åtgärda vare sig kognitiva försämringar eller de ”negativa” symtomen, inklusive bristande motivation, avtrubbade känslor och socialt tillbakadragande. ”De negativa symptomen är ofta de mest förödande”, säger Diana Perkins, psykiater vid University of North Carolina, Chapel Hill. ”En person kan i värsta fall bli robotliknande.”
Den första generationen antipsykotiska läkemedel som kom på 1950-talet förvärrade ibland faktiskt dessa negativa symtom, säger Perkins. Och att stävja dopaminsignaleringen kan leda till biverkningar som skakningar och andra ofrivilliga rörelser. En andra generation av D2-riktade läkemedel har minskat risken för vissa av dessa biverkningar, men många orsakar viktökning och andra metaboliska problem.
Sunovion började sin läkemedelssökning med att vilja undvika D2-receptorer. ”Det var lite av en antitarget-strategi”, säger Kenneth Koblan, företagets vetenskapliga chef. ”Om det fungerade genom D2-systemet ville vi inte arbeta på det.” Forskarna förlitade sig på en metod för läkemedelsscreening, utvecklad av PsychoGenics Inc. som använde artificiell intelligens för att analysera beteendet hos möss som utsattes för hundratals kandidatföreningar. Forskarna letade efter en förening som efterliknade effekterna av D2-motverkande läkemedel. I ett skede av testerna försökte man vända effekterna av fencyklidin, mer känt som PCP, som orsakar hyperaktivitet och andra schizofreniliknande beteenden.
SEP-363856 steg till toppen av högen. Denna förening berörde inte D2-receptorer, fann forskarna, men den aktiverade två andra typer av neurala receptorer – kända som TAAR1 och 5-HT1A – som hjälper till att reglera syntesen och frisättningen av dopamin. Läkemedlets mekanismer är inte helt klara, men forskarna misstänker att de har hittat ett nytt sätt att påverka dopaminsignaleringen.
Den kliniska prövningen testade SEP-363856:s effekter på personer som fortfarande befann sig tidigt i förloppet av schizofreni – ingen hade varit inlagd på sjukhus för akuta psykotiska symtom mer än två gånger. Under ett uppblossande av dessa symtom tillbringade deltagarna, som var mellan 18 och 40 år gamla, fyra veckor på sjukhus och tog antingen SEP-363856 eller ett identiskt placebopiller en gång om dagen. Kliniker utvärderade sedan en bred uppsättning schizofrenisymtom med hjälp av ett mått som kallas Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), som ger poäng som sträcker sig från 30 till 210, där en högre poäng representerar värre symtom. I genomsnitt fick deltagarna ungefär 100 poäng när de började studien. Efter fyra veckor hade den genomsnittliga poängen i läkemedelsgruppen sjunkit med 17,2 poäng, jämfört med 9,7 i placebogruppen, rapporterar forskarna idag i The New England Journal of Medicine.
”Det här är goda nyheter”, säger Romina Mizrahi, psykiater vid University of Toronto. Studien jämförde inte direkt SEP-363856 med andra läkemedel, men hon konstaterar att minskningen av PANSS-poängen liknar resultaten från vissa studier av nu godkända antipsykotiska läkemedel.
Gruppen som tog SEP-363856 hade också en större minskning än placebogruppen på en annan skala, en skala som är tänkt att mäta negativa symtom som brist på njutning och motivation. Även om studien inte var statistiskt utformad för att dra slutsatser med hjälp av detta sekundära mått, är denna tidiga indikation ”en stor sak, och det är potentiellt en game changer”, säger Perkins. ”Om det bekräftas … skulle det betyda mycket för många patienter och deras familjer.”
Raten av biverkningar, inklusive rörelsestörningar, illamående, agitation och sömnighet, var låg i båda grupperna. Och även om SEP-363856:s långsiktiga effekter på ämnesomsättningen inte är klara, orsakade substansen ingen större viktökning vare sig i 4-veckorsförsöket eller i en 26-veckors förlängning som omfattade 156 av deltagarna, som alla fick det experimentella läkemedlet.
Sunovion är inte det enda företaget som försöker kringgå D2-receptorer vid behandling av schizofreni. Karuna Therapeutics studerar xanomeline, en substans med ett annat neuralt mål, som Eli Lilly utvecklade på 1990-talet och senare övergav efter att ha upptäckt att många patienter upplevde biverkningar som inkluderar illamående och yrsel. (Karuna strävar efter att minska dessa effekter genom att kombinera xanomeline med ett annat läkemedel). Företaget tillkännagav positiva resultat från en studie med 182 patienter förra året.
I september 2019 inledde Sunovion en större fas III-studie som kommer att omfatta mer än 1 000 personer och som är utformad för att bevisa läkemedlets effektivitet och vinna myndighetsgodkännande. Koblan säger att han inte kan uppskatta när studien kan ge resultat, med hänvisning till COVID-19. ”Jag skulle vara mycket bekväm med att svara på den frågan om vi inte befann oss mitt i en pandemi”, säger han.