DISKUSSION
Fenotypiskt uttryck av KOL påverkas både genetiskt och miljömässigt. Som en komplex mänsklig sjukdom är KOL heterogen i sin presentation, med varierande svårighetsgrad och anatomisk fördelning. Hittills är den enda kända genetiska riskfaktorn för KOL allvarlig α1-antitrypsinbrist, och forskningsinsatser pågår för att försöka lokalisera andra genetiska influenser på denna komplexa sjukdom. Ur ett miljöperspektiv är exponering för cigarettrök en etablerad riskfaktor. Probanderna med svår KOL med tidig debut valdes ut i ett försök att definiera andra genetiska faktorer som är relevanta för KOL:s ärftlighet och uttryck. Denna kohort av individer med svår KOL i tidig ålder har en sjukdom som är oproportionerlig i förhållande till ålder och rökning, vilket tyder på att det finns en underliggande känslighet som är under genetiskt inflytande och som är föremål för modifiering av det fenotypiska uttrycket på grund av interaktioner mellan gen och miljö.
Familiell aggregering har tidigare rapporterats för KOL och för spirometriska mätningar av lungfunktionen. De flesta av de tidigare undersökningarna har fokuserat på FEV1 och FEV1/FVC. Den aktuella undersökningen av första gradens släktingar till personer med tidig KOL ger ytterligare insikt i den familjära aggregeringen av spirometriska fenotyper. En tidigare analys av spirometriska fenotyper i de första 44 stamtavlorna i denna kohort med tidig insjuknande i KOL visade att nuvarande och före detta rökande släktingar i första graden hade en minskad FEV1- och FEV1/FVC-nivå jämfört med kontrollpersoner med liknande ålder och rökningshistoria.8 Ingen ökad risk för minskad FEV1- eller FEV1/FVC-nivå sågs hos icke-rökande släktingar i första graden. Det är viktigt att identifiera fenotypiska egenskaper som skiljer icke-rökare åt, eftersom detta kan peka på intermediära fenotyper av KOL som är under stark genetisk kontroll, samt vara en potentiell indikation på en mottaglighet för att utveckla kliniskt signifikant sjukdom i samband med lämplig miljöexponering.
Denna aktuella analys i Boston Early-Onset COPD Study utökar den tidigare analysen till de flödesrelaterade måtten FEF25-75 och FEF25-75/FVC, och identifierar dessa flödesparametrar som potentiella indikatorer på genetisk mottaglighet för att utveckla KOL. Cohen et al17 har föreslagit en familjär aggregering av fenotyper relaterade till avvikelser i forcerad expiration, och fann skillnader i Vmax för icke-rökare under hela livet tillsammans med minskningar i Vmax, V50 och V25 flödesrelaterade mått bland släktingar i första graden som rökte.17 Våra fynd tyder potentiellt på en ärftlig avvikelse i utvecklingen av luftvägarna som kan predisponera för sjukdomskänslighet senare i livet. Eftersom dessa minskningar är uppenbara hos icke-rökare och är av större omfattning hos första gradens släktingar som röker, tyder våra resultat både på en grundläggande genetisk predisposition för lägre FEF25-75 och FEF25-75/FVC och på en potentiell interaktion mellan gen och rökning som accentuerar minskningarna i FEF25-75 och FEF25-75/FVC. Dessa resultat förblev robusta efter uteslutning av individer med låg FEV1, vilket tyder på att observationerna hos rökare och icke-rökare inte drivs av individer som redan har låg lungfunktion. Det fanns ingen förändring i fynden av lägre spirometriska mått bland rökande första gradens släktingar jämfört med kontroller, oavsett hur rökning betraktades som en kovariat (nuvarande rökning, någonsin rökning, antal rökta paketår). Detta tyder på att differentiella inflammatoriska effekter av aktuell rökning vid tidpunkten för spirometri inte är förklaringen till våra resultat. I den här studien kvantifierades inte den mängd rökaxponering under barndomen som första gradens släktingar upplevde; bedömningen av rökexponering under barndomen är föremål för potentiell minnesbias. Att lägga till exponering för tobaksrök i barndomen som en ja/nej-variabel i våra multivariata modeller förändrade inte resultaten bland rökare eller icke-rökare.
Vår analys har flera viktiga begränsningar. Boston Early-Onset COPD Study-kohorten är övervägande vit, så generaliserbarheten av dessa resultat till individer och familjer av andra raser kan vara begränsad. Rekryteringsgraden bland kontrollerna var låg; endast 20 kontrollprobands och 83 totala kontroller rekryterades genom brev som skickades ut till personer som tidigare hade deltagit i befolkningsbaserade studier från vårt laboratorium.8 Storleken på kontrollgruppen är ett viktigt övervägande när vi tolkar våra resultat, och en större kontrollgrupp skulle stärka tolkningsbarheten och generaliserbarheten av våra resultat. Trots den potentiellt ökade mätningsrelaterade variabiliteten i FEF25-75 och FEF25-75/FVC tyder det faktum att det fanns någon skillnad mellan icke-rökare på att dessa fenotyper är viktiga att ta hänsyn till i genetiska epidemiologiska studier, även om den absoluta storleken på våra resultat kan påverkas av den lilla storleken på vår kontrollgrupp. Känslighetsanalyserna som utfördes genom att ta bort de yngre individerna tyder på att våra resultat inte styrs av ett litet antal yngre individer i stamtavlorna för KOL med tidig debut. FEF25-75 är ett mer variabelt mått än FEV1, men samma teknik och spirometriska utrustning användes för att mäta denna parameter hos alla försökspersoner, vilket kan bidra till ökad noggrannhet vid mätning av dessa fenotyper. Slutligen har vi inga longitudinella uppföljningsdata för att bedöma utvecklingen av KOL hos första gradens släktingar, och vi har inte heller radiografiska korrelat som bedömer förekomsten av emfysem hos första gradens släktingar eller kontroller. Longitudinell undersökning och bekräftelse av dessa resultat i en oberoende kohort är ett mål för framtida studier.
Avvikelser i FEF25-75 har betraktats som bevis för sjukdom i små luftvägar,18 även om andra utredare har föreslagit att detta mått inte ger information utöver FEV1/FVC för att karaktärisera sjukdom i små luftvägar.19-Alternativt kan minskningar av FEF25-75/FVC representera variationer i lungornas elastiska rekyl eller andra förvärvade/ärvda avvikelser i luftvägarnas funktion, variationer i genetiskt programmerade reaktioner på oxidativ och proteolytisk stress i lungorna, eller vara ett resultat av dysanapser mellan luftvägar och lungparenkymet. FEF25-75/FVC har använts som ett mått på dysanaptisk lungtillväxt, den fysiologiskt normala men icke-isotropa lungtillväxt som sker mellan luftvägarna och lungparenkymet. Tager och medarbetare har visat att FEF25-75/FVC är starkt korrelerat med Meads tidigare mått på dysanapsis (mätt som förhållandet mellan maximalt flöde vid 50 % vitalkapacitet × lungans statiska rekyltryck vid 50 % vitalkapacitet).22,23 Dysanaptisk lungtillväxt kan predisponera för utveckling av obstruktiva lungsjukdomar24,25 och kan också förutsäga hyperreaktivitet i luftvägarna.26 Chen och medarbetare27 har nyligen undersökt om dysanaptisk lungtillväxt har en genetisk komponent.27 De undersökte Vmax50/FVC med hjälp av segregationsanalys och föreslog att dysanaptisk tillväxt av lungans luftvägar till parenkym står under viktig genkontroll.
Och även om vi för närvarande inte har några longitudinella uppföljningsdata om första gradens släktingar till KOL-proband med tidig debut för att bedöma utvecklingen av lungsjukdom, är vår hypotes att första gradens släktingar till personer med allvarlig tidig debut av sjukdomen, som uppvisar reducerade nivåer av spirometriska flödesparametrar, har en ökad benägenhet för att utveckla luftflödesobstruktion senare i livet. Minskningen av FEF25-75 och FEF25-75/FVC hos icke-rökande släktingar i första graden tyder på en fenotypisk skillnad jämfört med befolkningsbaserade kontroller. Detta resultat kan vara relaterat till en grundläggande benägenhet att utveckla en lungsjukdom i familjer med probands med tidig KOL, med en ökad risk att utveckla luftflödesobstruktion i samband med interaktioner mellan gen × miljö (rökning). Det är viktigt att vi har visat att det finns signifikanta skattningar av arvbarheten för FEF25-75 och FEF25-75/FVC som liknar dem för FEV1 och FEV1/FVC. Dessa resultat tyder på vikten av att inkludera dessa ytterligare spirometriska mått som intermediära fenotyper i studier av den genetiska epidemiologin för KOL.
Sammanfattningsvis har undersökningen av de spirometriska egenskaperna hos första gradens släktingar till försökspersoner med svår KOL med tidig debut som inte är relaterad till allvarlig α1-antitrypsinbrist visat att det fanns minskningar av FEF25-75 och FEF25-75/FVC hos rökande och icke-rökande släktingar i första graden, med arvbarhetsskattningar som är jämförbara med FEV1 och FEV1/FVC. Dessa resultat tyder på att genetiska faktorer kan ha betydelse för fastställandet av FEF25-75 och FEF25-75/FVC. Eftersom skillnader mellan icke-rökare inte har påvisats i vår kohort för FEV1 och FEV1/FVC, tyder detta på att FEF25-75 och FEF25-75/FVC kan representera genetiska effekter som manifesteras tidigt i livet och identifierar en egenskap för sjukdomskänslighet som är mycket ärftlig. FEF25-75 och FEF25-75/FVC är viktiga intermediära fenotyper att beakta i genetiska kopplings- och associationsstudier av KOL.