4.1. Hypofosfatematiska sjukdomar
Rickets och osteomalaci kännetecknas av försämrad mineralisering av benmatrix. Rickets utvecklas hos barn innan tillväxtplattan stängs. Tillväxthämning och bendeformitet är dominerande kännetecken för rakitis medan svår muskelsvaghet och bensmärta är vanliga symtom på osteomalaci hos vuxna. Det finns många orsaker till rakitis och osteomalaci, t.ex. D-vitaminbrist, onormal ämnesomsättning av D-vitamin och dysfunktion i njurtuberna (tabell 1). Kronisk hypofosfatemi förekommer i nästan alla fall av rakitis och osteomalaci med undantag för hypofosfatemi orsakad av mutationer i TNALP-genen som kodar för vävnadsspecifikt alkaliskt fosfatas . Det har varit känt att det finns flera olika typer av hypofosfatemisk rickets/osteomalaci med mycket likartade kliniska drag . Dessa inkluderar autosomalt dominant och recessivt hypofosfatemisk rickets/osteomalaci (ADHR, ARHR), X-bunden hypofosfatemisk rickets/osteomalaci (XLH), hypofosfatemisk rickets/osteomalaci i samband med McCune-Albright-syndromet (MAS)/fibrig dysplasi (FD) och tumörinducerad rickets/osteomalaci (TIO). Dessa sjukdomar kännetecknas av nedsatt fosfatreabsorption i proximala tubuli. Dessutom orsakar hypofosfatemi vanligtvis en ökad produktion av 1,25(OH)2D i proximala tubuli och ökar serumnivån av 1,25(OH)2D. Serum 1,25(OH)2D-nivåerna i dessa FGF23-relaterade hypofosfatematiska rickets/osteomalaci förblir dock låga till lågt normala. Därför antogs det att inte bara försämrad proximal tubulär fosfatreabsorption utan även onormal metabolism av D-vitamin ligger till grund för dessa hypofosfatemiska sjukdomar. Som man lätt kan förvänta sig av FGF23:s verkan har det visats att FGF23 har ett nära samband med dessa hypofosfatemiska sjukdomar. Förutom dessa sjukdomar har det nyligen rapporterats att infusion av sockrad järnoxid (järnpolymaltos) också kan leda till renal fosfatförlust som medieras av ökad FGF 23 .
4.2. ADHR
ADHR är en sällsynt familjär hypofosfatemisk rickets/osteomalaci som inte reagerar på fysiologisk dos av inhemskt D-vitamin. FGF23 identifierades som ansvarig gen för ADHR genom positionell kloning år 2000 . Tre heterozygota missense-mutationer runt FGF23-proteinets bearbetningsställe har identifierats i ADHR-familjer. Dessa mutationer ersätter 176Arg eller 179Arg i FGF23-proteinet med andra aminosyror som förstör R-X-X-X-R-motivet. Därför har man antagit att klyvningen av FGF23-proteinet mellan 179Arg och 180Ser förhindras av dessa mutationer, vilket leder till en ökad nivå av FGF23 i full längd. De cirkulatoriska FGF23-nivåerna hos 42 ADHR-patienter skilde sig dock inte nämnvärt från kontrollernas. Å andra sidan fluktuerar FGF23-nivåerna hos ADHR-patienter med tiden och är höga när de uppvisar hypofosfatemi. Dessa resultat tyder på att FGF23-nivåerna inte alltid är höga hos patienter med ADHR, vilket tyder på att enbart resistensen mot bearbetningen av FGF23-proteinet inte förklarar den ökade aktiviteten hos FGF23 hos dessa patienter. Vi har tidigare visat att FGF23-nivåerna är låga hos hypofosfatemiska patienter som orsakas av andra etiologier än FGF23-överskott, t.ex. Fanconis syndrom och D-vitaminbrist . Därför tyder höga FGF23-nivåer i närvaro av hypofosfatemi hos patienter med ADHR snarare på att regleringsmekanismerna för FGF23-produktion på något sätt är störda hos dessa patienter. Ytterligare studier är nödvändiga för att klargöra patogenesen för hypofosfatemi hos ADHR-patienter.
4.3. ARHR
ARHR är också en sällsynt familjär hypofosfatemisk rickets/osteomalaci som visar resistens mot nativt D-vitamin liksom ADHR. Nästan alla fall observeras i familjer med konsanguina äktenskap. Dentinmatrisprotein (DMP)1 identifierades som en ansvarig gen för ARHR genom positionskloning 2006, och flera homozygota mutationer i DMP1-genen identifierades hos patienter med ARHR . DMP1 är ett matrisprotein som finns i osteocyter och odontoblaster och tillhör en familj av små integrinbindande ligander, N-länkade glykoproteiner (SIBLING) tillsammans med matrisproteiner i förkalkade vävnader, t.ex. dentinsialofoskoprotein (DSPP), integrinbindande sialoprotein (IBSP), extracellulärt fosfoglykoprotein (MEPE) och osteopontin. Det har rapporterats att homozygota DMP1-knock-out-möss uppvisar drag av hypofosfatemisk raketsjukdom, och serumnivåerna av FGF23 hos DMP1-knock-out-möss och ARHR-patienter är höga. Dessutom har FGF23 visat sig uttryckas rikligt i osteocyter hos DMP1-noll-möss. Därför verkar överproduktion av FGF23 i osteocyter orsaka ARHR. Det är dock fortfarande oklart hur mutationer i DMP1-genen orsakar ökad produktion av FGF23.
4.4. XLH
XLH anses vara den vanligaste orsaken till vitamin D-resistenta hypofosfatematiska rickets/osteomalaci. Frekvensen av XLH rapporteras vara cirka 1 på 20 000 födslar . Den ansvariga genen för XLH identifierades 1995 och benämndes fosfatreglerande gen med homologier till endopeptidaser på X-kromosomen (PHEX) . PHEX uttrycks i osteocyter, osteoblaster och odontoblaster . Även om PHEX-proteinet visar homologi med endopeptidaser med en enda membranöverskridande region är det oklart om PHEX fysiologiskt fungerar som ett endopeptidas. Hyp-musen, som har en deletion i 
delen av Phex-genen, är känd som en modell för XLH. Flera resultat tyder på att hypofosfatemi hos Hyp- och XLH-patienter orsakas av någon humoral faktor. Till exempel förändrade inte crosstransplantationen av njurar hos vildtyp- och Hyp-möss deras fenotyper . Dessutom korrigerade inte njurtransplantation från en frisk donator till en patient med XLH den renala fosfatförlusten . Det har visats att FGF23-nivåerna i serum hos de flesta XLH-patienter ligger över referensintervallet . FGF23-nivåerna i serum hos Hyp-möss är också förhöjda, och en överproduktion av FGF23 har hittats särskilt i benet hos Hyp-möss. Dessa resultat tyder på att överexpression av FGF23 i benet är orsaken till hypofosfatematiska rickets/osteomalaci hos patienter med XLH och Hyp-möss. Återigen återstår det att klargöra hur PHEX-proteinet reglerar syntesen av FGF23 i ben.
4.5. MAS/FD
FD är en skelettlesion där märghålan ersätts av fibrösa, osseösa och kondrala vävnader. FD förekommer antingen som monostotisk (70-80 %) eller som polyostotisk (20-30 %) form. MAS är ett syndrom som består av polyostotisk fibrös dysplasi, hyperpigmentering av huden (café-au-lait-fläckar) och endokrin dysfunktion, som ofta ses hos kvinnor i form av tidig pubertet. MAS orsakas av somatisk mosaikism av celler som bär på aktiverande mutationer i genen för guaninnukleotidbindande protein, alfa-stimulerande 1 (GNAS1). Dessa mutationer observeras också i FD-vävnader utan MAS. Ungefär 50 % av MAS/FD-patienterna uppvisar hypofosfatematiska rickets/osteomalaci. Det rapporterades att FGF23-produktion finns i ben, även i områden med FD, och att cirkulatoriska FGF23-nivåer är förhöjda hos MAS/FD-patienter som uppvisar hypofosfatemisk rickets/osteomalaci . Det har dock inte visats att en ökad nivå av cykliskt AMP faktiskt ökar FGF23-produktionen, och mekanismen för överproduktion av FGF23 återstår att klargöra.
4.6. TIO
TIO är ett paraneoplastiskt syndrom som vanligen är förknippat med mesenkymala långsamt växande tumörer. De flesta tumörer som är ansvariga för TIO klassificeras nu patologiskt som fosfaturiska mesenkymala tumörer, blandad bindvävsvariant (PMTMCT). FGF23 identifierades som en orsakande humoral faktor för TIO, som är ganska sällsynt i barndomen . FGF23 visade sig vara rikligt uttryckt i tumörer som orsakar TIO . De cirkulatoriska FGF23-nivåerna är förhöjda hos praktiskt taget alla patienter med TIO . Kirurgiskt avlägsnande av ansvariga tumörer resulterar i en normalisering av FGF23-nivåerna och botar denna sjukdom.