Administrering och dosering.
Flucytosin administreras vanligen genom munnen med 100 mg/kg/dag i fyra delade doser. Patienter med en serumkreatininhalt på 1,7 mg/dL eller högre kräver vanligtvis en dosreduktion. Som en approximation bör den totala dygnsdosen minskas till 75 mg/kg med ett kreatininclearance på 26 till 50 mL/min och till 37 mg/kg när kreatininclearance är 13 till 25 mL/min.59 Helst bör blodnivån mätas hos azotemiska patienter 2 timmar efter den sista dosen och omedelbart före nästa dos. Man har länge ansett att målvärdet för blodnivån ligger mellan 20 och 100 µg/ml, även om nyare farmakodynamiska arbeten tyder på att nivåer på 10 till 50 µg/ml skulle vara adekvata.60,61 Patienter som kräver hemodialys kan ges en enda postdialysdos på 37,5 mg/kg. Ytterligare doser anpassas efter blodnivån. Tillförlitliga biologiska,62 enzymatiska,63 och fysikaliska64 metoder finns tillgängliga för att analysera flucytosin, även i närvaro av amfotericin B.
Flucytosin som ges ensamt till patienter med normal njur-, hematologisk och gastrointestinal funktion är förknippat med mycket sällsynta biverkningar, inklusive utslag, diarré och i cirka 5 %, hepatisk dysfunktion. I närvaro av azotemi – såsom den som orsakas av samtidig amfotericin B – kan leukopeni, trombocytopeni och enterokolit uppträda och kan vara dödliga. Dessa komplikationer verkar vara mycket vanligare bland patienter vars flucytosinblodnivåer uppnår, och särskilt om de överstiger, 100 till 125 µg/ml.59 Patienter som får flucytosin och vars njurfunktion förändras bör få sina flucytosinkoncentrationer i serum bestämda så ofta som två gånger i veckan och leukocytantalet, trombocytantalet, det alkaliska fosfataset och aminotransferasnivåerna mättes med en liknande frekvens. Patienter hos vilka lös avföring eller dova buksmärtor plötsligt utvecklas eller som har laboratoriebevis som är förenliga med flucytosintoxicitet bör få sina flucytosinblodkoncentrationer bestämda och det bör övervägas att avbryta behandlingen med läkemedlet tills situationen är klarlagd. Patienter med benmärgs- och gastrointestinal toxicitet av flucytosin tolererar ofta läkemedlet i reducerad dos. Patienter med utslag eller hepatotoxicitet har inte fått någon ny prövning. Sällan har kräkningar, tarmperforation, förvirring, hallucinationer, huvudvärk, sedering och eufori rapporterats. Flucytosin är teratogent för råttor och är kontraindicerat vid graviditet.
Konversion av flucytosin till 5-fluorouracil i människokroppen sker i tillräcklig grad för att vara en möjlig förklaring till toxicitet för benmärg och mag-tarmkanalen.65 Det är troligt att läkemedlet utsöndras i tarmen där flucytosin desamineras av tarmbakterier och återabsorberas som 5-fluorouracil.66
Flucytosin har en gynnsam effekt hos patienter med kryptokockos,67 candidiasis och kromoblastomykos. Det är inte det bästa läkemedlet för alla infektioner eftersom (1) dess kliniska effekt vid de två första mykoserna är sämre än amfotericin B, (2) primär läkemedelsresistens inte är ovanlig vid Candida-infektion och (3) sekundär läkemedelsresistens är vanlig vid kryptokockos och kromoblastomykos.
Flucytosin och amfotericin B är åtminstone additiva i sina effekter in vitro och hos möss som experimentellt infekterats med mottagliga isolat av Candida och Cryptococcus. Flucytosin gjorde det möjligt att använda en lägre dos amfotericin B för att få samma terapeutiska effekt, och amfotericin B förhindrade uppkomsten av sekundär läkemedelsresistens. Samma fördelar har bekräftats i två stora multicenterstudier av kryptokockmeningit som genomfördes under tiden före HIV.68 Den nuvarande rekommendationen om att flucytosin ska läggas till under de första två veckorna av intravenös behandling med amfotericin B för patienter med förvärvat immunbristsyndrom (AIDS) och kryptokockmeningit69 baserades ursprungligen på dessa data plus en retrospektiv analys.70 Därefter visade en fyrarmad randomiserad studie med 64 patienter att kombinationen av amfotericin B deoxycholat, 0,7 mg/kg/dag, med flucytosin, 100 mg/kg/dag, gav en snabbare sterilisering av CSF än amfotericin B ensamt eller i kombination med flukonazol, men visade inte på någon förbättring av mortaliteten.71 Observationsdata från en erfarenhet av 208 patienter fann likaså den lägsta misslyckandefrekvensen med denna kombination.72 Erfarenheten med candidiasis är fortfarande begränsad.73 Slutligen är resultaten med Aspergillus motsägelsefulla, där kombinationen aldrig visat sig vara bättre än en optimal dos av enbart amfotericin B.74,75
Flucytosin är svårare att hantera hos patienter med minskad benmärgsreserv. Leukopeni och diarré är svåra att hantera hos patienter med aids, liksom leukopeni och trombocytopeni hos patienter efter benmärgstransplantation eller patienter med leukemi eller andra hematologiska maligniteter. Oralt flucytosin kan inte administreras på ett tillförlitligt sätt hos patienter som är förvirrade eller kräks. IV flucytosin finns inte längre tillgängligt i USA men används i samma dos som kapselformuleringen. Incidensen av diarré eller leukopeni är inte lägre vid intravenös administrering.
Flucytosinresistens har förekommit, om än sällan, under kombinationsbehandling. Användning av kombinationen hos sådana patienter medför risk för toxicitet utan bevis för att flucytosin bidrar till den terapeutiska effekten. När flucytosin används för att behandla en patient som har fått detta läkemedel tidigare bör isolatet testas för känslighet. I de flesta laboratorier anses en MIC på 20 µg/mL eller mindre vara mottaglig.