Farmakoterapeutisk grupp: antiepileptika, andra antiepileptika, ATC-kod: N03AX22
Aktionsmekanism
Perampanel är en första i klassen selektiv, icke-kompetitiv antagonist av den jonotropa α-amino-3-hydroxy-5-metyl-4-isoxazolpropionsyra (AMPA)-glutamatreceptorn på postsynaptiska neuroner. Glutamat är den primära excitatoriska neurotransmittorn i det centrala nervsystemet och är inblandad i ett antal neurologiska sjukdomar som orsakas av neuronal överexcitering. Aktivering av AMPA-receptorer av glutamat anses vara ansvarig för den mesta snabba excitatoriska synaptiska överföringen i hjärnan. I in vitro-studier konkurrerade perampanel inte med AMPA för bindning till AMPA-receptorn, men perampanelbindningen försköts av icke-kompetitiva AMPA-receptorantagonister, vilket tyder på att perampanel är en icke-kompetitiv AMPA-receptorantagonist. In vitro hämmade perampanel AMPA-inducerad (men inte NMDA-inducerad) ökning av intracellulärt kalcium. In vivo förlängde perampanel signifikant anfallsfördröjningen i en AMPA-inducerad anfallsmodell.
Den exakta mekanismen genom vilken perampanel utövar sina antiepileptiska effekter hos människor återstår att fullständigt klarlägga.
Farmakodynamiska effekter
En farmakokinetisk-farmakodynamisk (effekt) analys utfördes baserat på de sammanlagda data från de 3 effektstudierna för partiella anfall. Dessutom utfördes en farmakokinetisk-farmakodynamisk (effekt) analys i en effektstudie för primära generaliserade tonisk-kloniska anfall. I båda analyserna är perampanelexponering korrelerad med minskning av anfallsfrekvensen.
Psykomotorisk förmåga
Enkla och multipla doser av 8 mg och 12 mg försämrade den psykomotoriska förmågan hos friska frivilliga på ett dosrelaterat sätt. Effekterna av perampanel på komplexa uppgifter som körförmåga var additiva eller supra-additiva till alkoholens nedsättningseffekter. Test av psykomotorisk prestanda återgick till baslinjen inom 2 veckor efter det att perampaneldoseringen upphörde.
Kognitiv funktion
I en studie på friska frivilliga för att bedöma effekterna av perampanel på vakenhet och minne med hjälp av ett standardbatteri av bedömningar, hittades inga effekter av perampanel efter enstaka och multipla doser av perampanel upp till 12 mg/dag.
I en placebokontrollerad studie utförd på tonåriga patienter observerades inga signifikanta förändringar i kognition i förhållande till placebo, mätt med Cognitive Drug Research (CDR) System Global Cognition Score, för perampanel. I den öppna förlängningen observerades inga signifikanta förändringar i global CDR-systempoäng efter 52 veckors behandling med perampanel (se avsnitt 5.1 Pediatrisk population).
I en öppen, okontrollerad studie utförd på pediatriska patienter observerades inga kliniskt viktiga förändringar i kognition i förhållande till utgångsläget, mätt med ABNAS, efter tilläggsbehandling med perampanel (se avsnitt 5.1 Pediatrisk population).
Varaktigheten och humöret
Nivåerna av vakenhet (arousal) minskade på ett dosrelaterat sätt hos friska försökspersoner som doserades med perampanel från 4 till 12 mg/dag. Humöret försämrades endast efter dosering av 12 mg/dag; förändringarna i humöret var små och återspeglade en allmän sänkning av vakenhet. Flerfaldig dosering av perampanel 12 mg/dag förstärkte också alkoholens effekter på vakenhet och vakenhet och ökade nivåerna av ilska, förvirring och depression som bedömdes med hjälp av Profile of Mood State 5-punkts betygsskala.
Hjärtelektrofysiologi
Perampanel förlängde inte QTc-intervallet när det administrerades i dagliga doser upp till 12 mg/dag, och hade ingen dosrelaterad eller kliniskt viktig effekt på QRS-durationen.
Klinisk effekt och säkerhet
Partiella anfall
Perampanels effekt vid partiella anfall fastställdes i tre 19 veckor långa, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier med tilläggsbehandling hos vuxna och unga patienter. Patienterna hade partiella anfall med eller utan sekundär generalisering och var inte tillräckligt kontrollerade med en till tre samtidiga AED. Under en baslinjeperiod på 6 veckor måste patienterna ha haft mer än fem anfall och ingen anfallsfri period som översteg 25 dagar. I dessa tre prövningar hade patienterna en genomsnittlig epilepsilängd på cirka 21,06 år. Mellan 85,3 % och 89,1 % av patienterna tog två till tre samtidiga AED med eller utan samtidig vagal nervstimulering.
I två studier (studierna 304 och 305) jämfördes doser av perampanel 8 och 12 mg/dag med placebo och i den tredje studien (studie 306) jämfördes doser av perampanel 2, 4 och 8 mg/dag med placebo. I alla tre studierna randomiserades och titrerades patienterna till den randomiserade dosen efter en 6 veckors baslinjefas för att fastställa baslinjen för anfallsfrekvensen före randomiseringen. Under titreringsfasen i alla tre prövningarna inleddes behandlingen med 2 mg/dag och ökades i veckovisa steg om 2 mg/dag till måldosen. Patienter som upplever intolerabla biverkningar kunde fortsätta med samma dos eller få sin dos sänkt till den tidigare tolererade dosen. I alla tre studierna följdes titreringsfasen av en underhållsfas som varade i 13 veckor, under vilken patienterna skulle fortsätta med en stabil dos av perampanel.
De sammanlagda 50-procentiga svarsfrekvenserna på 50 % var placebo 19 %, 4 mg 29 %, 8 mg 35 % och 12 mg 35 %. En statistiskt signifikant effekt på minskningen av 28-dagars anfallsfrekvensen (baslinje till behandlingsfasen) jämfört med placebogruppen observerades med perampanelbehandling i doserna 4 mg/dag (studie 306), 8 mg/dag (studier 304, 305 och 306) och 12 mg/dag (studier 304 och 305). De 50-procentiga svarsfrekvenserna i 4 mg-, 8 mg- och 12 mg-grupperna var 23,0 %, 31,5 % respektive 30,0 % i kombination med enzyminducerande antiepileptiska läkemedel och var 33,3 %, 46,5 % respektive 50,0 % när perampanel gavs i kombination med icke-enzyminducerande antiepileptiska läkemedel. Dessa studier visar att administrering av perampanel en gång dagligen i doser på 4 mg till 12 mg var betydligt effektivare än placebo som tilläggsbehandling i denna population.
Data från placebokontrollerade studier visar att en förbättring av anfallskontrollen observeras med en perampaneldos på 4 mg en gång dagligen och att denna fördel förstärks när dosen ökas till 8 mg/dag. Ingen effektfördel observerades vid dosen 12 mg jämfört med dosen 8 mg i den totala populationen. Nytta vid dosen 12 mg observerades hos vissa patienter som tolererar dosen 8 mg och när det kliniska svaret på den dosen var otillräckligt. En kliniskt betydelsefull minskning av anfallsfrekvensen jämfört med placebo uppnåddes redan under den andra doseringsveckan när patienterna nådde en daglig dos på 4 mg.
1,7 till 5,8 % av patienterna på perampanel i de kliniska studierna blev anfallsfria under den 3 månader långa underhållsperioden jämfört med 0 %-1.0 % på placebo
Open label extension study
Nyckesju procent av de patienter som fullföljde de randomiserade studierna hos patienter med partiella anfall deltog i den öppna förlängningsstudien (n = 1186). Patienter från den randomiserade studien konverterades till perampanel under 16 veckor följt av en långvarig underhållsperiod (≥ 1 år). Den genomsnittliga genomsnittliga dygnsdosen var 10,05 mg.
Primära generaliserade tonisk-kloniska anfall
Perampanel som tilläggsbehandling hos patienter 12 år och äldre med idiopatisk generaliserad epilepsi som drabbas av primära generaliserade tonisk-kloniska anfall fastställdes i en multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie (studie 332). Berättigade patienter som stod på en stabil dos av 1 till 3 AED och som upplevde minst 3 primära generaliserade tonisk-kloniska anfall under baslinjeperioden på 8 veckor randomiserades till antingen perampanel eller placebo. Populationen omfattade 164 patienter (perampanel N = 82, placebo N = 82). Patienterna titrerades under fyra veckor till en måldos på 8 mg per dag eller den högsta tolererade dosen och behandlades i ytterligare 13 veckor på den sista dosnivån som uppnåddes i slutet av titreringsperioden. Den totala behandlingsperioden var 17 veckor. Studieläkemedlet gavs en gång per dag.
Den 50-procentiga svarsfrekvensen för primära generaliserade tonisk-kloniska anfall under underhållsperioden var signifikant högre i perampanelgruppen (58,0 %) än i placebogruppen (35,8 %), P = 0,0059. Svarsfrekvensen på 50 % var 22,2 % i kombination med enzyminducerande antiepileptiska läkemedel och var 69,4 % när perampanel gavs i kombination med icke-enzyminducerande antiepileptiska läkemedel. Antalet perampanelpatienter som tog enzyminducerande antiepileptiska läkemedel var litet (n = 9). Den procentuella medianförändringen i primär frekvens av generaliserade tonisk-kloniska anfall per 28 dagar under titrerings- och underhållsperioden (kombinerat) jämfört med före randomisering var större med perampanel (-76,5 %) än med placebo (-38,4 %), P < 0,0001. Under underhållsperioden på 3 månader blev 30,9 % (25/81) av patienterna på perampanel i de kliniska studierna fria från PGTC-anfall jämfört med 12,3 % (10/81) på placebo.
Andra subtyper av idiopatiska generaliserade anfall
Perampanels effekt och säkerhet hos patienter med myokloniska anfall har inte fastställts. De tillgängliga uppgifterna är otillräckliga för att dra några slutsatser.
Effektiviteten av perampanel vid behandling av frånvaroanfall har inte påvisats.
I studie 332, hos patienter med PGTC-anfall som också hade samtidiga myokloniska anfall, uppnåddes anfallsfrihet hos 16,7 % (4/24) av dem som fick perampanel jämfört med 13,0 % (3/23) hos dem som fick placebo. Hos patienter med samtidiga frånvaroanfall uppnåddes anfallsfrihet hos 22,2 % (6/27) på perampanel jämfört med 12,1 % (4/33) på placebo. Frihet från alla anfall uppnåddes hos 23,5 % (19/81) av patienterna på perampanel jämfört med 4,9 % (4/81) av patienterna på placebo.
Oppen label förlängningsfas
Av de 140 patienterna som avslutade studie 332 hade 114 patienter (81,4 %) gått in i förlängningsfasen. Patienter från den randomiserade studien övergick till perampanel under 6 veckor följt av en långvarig underhållsperiod (≥ 1 år). I förlängningsfasen hade 73,7 % (84/114) av patienterna en modal daglig perampaneldos på mer än 4-8 mg/dag och 16,7 % (19/114) hade en modal daglig dos på mer än 8-12 mg/dag. En minskning av PGTC-anfallsfrekvensen med minst 50 % sågs hos 65,9 % (29/44) av patienterna efter 1 års behandling under förlängningsfasen (i förhållande till deras baslinjeanfallsfrekvens före perampanel). Dessa data stämde överens med dem för procentuell förändring av anfallsfrekvensen och visade att PGTC-frekvensen med 50 % respons var generellt sett stabil över tid från ungefär vecka 26 till slutet av år 2. Liknande resultat sågs när alla anfall och frånvaro respektive myokloniska anfall utvärderades över tid.
Konvertering till monoterapi
I en retrospektiv studie av klinisk praxis konverterade 51 patienter med epilepsi som fått perampanel som tilläggsbehandling till perampanelmonoterapi. Majoriteten av dessa patienter hade en historia av partiella anfall. Av dessa återgick 14 patienter (27 %) till tilläggsbehandling under de följande månaderna. Trettiofyra (34) patienter följdes upp i minst 6 månader och av dessa stod 24 patienter (71 %) kvar på perampanelmonoterapi i minst 6 månader. Tio (10) patienter följdes upp i minst 18 månader och av dessa stod 3 patienter (30 %) kvar på perampanelmonoterapi i minst 18 månader.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har skjutit upp skyldigheten att lämna in resultaten av studier med Fycompa i en eller flera undergrupper av den pediatriska populationen vid behandlingsresistenta epilepsier (lokaliseringsrelaterade och åldersrelaterade epilepsi-syndrom) (se avsnitt 4.2 för information om användning hos ungdomar och barn).
De tre pivotala dubbelblinda placebokontrollerade fas 3-studierna inkluderade 143 ungdomar mellan 12 och 18 år. Resultaten hos dessa ungdomar liknade dem som sågs i den vuxna populationen.
Studie 332 inkluderade 22 ungdomar mellan 12 och 18 år. Resultaten hos dessa ungdomar liknade dem som sågs i den vuxna populationen.
En 19 veckors randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie med en öppen förlängningsfas (studie 235) genomfördes för att bedöma de kortsiktiga effekterna på kognitionen av Fycompa (måldosintervall 8-12 mg en gång dagligen) som tilläggsbehandling hos 133 (Fycompa n = 85, placebo n = 48) tonårspatienter i åldrarna 12 till under 18 år, med otillräckligt kontrollerade partiellt insatta anfall. Den kognitiva funktionen bedömdes med Cognitive Drug Research (CDR) System Global Cognition t-Score, som är en sammansatt poäng som härrör från 5 domäner som testar Power of Attention, Continuity of Attention, Quality of Episodic Secondary Memory, Quality of Working Memory och Speed of Memory. Den genomsnittliga förändringen (SD) från baslinjen till slutet av den dubbelblinda behandlingen (19 veckor) i CDR System Global Cognition t-Score var 1,1 (7,14) i placebogruppen och (minus) -1,0 (8,86) i perampanelgruppen, med skillnaden mellan behandlingsgrupperna i LS medelvärden (95 % KI) = (minus) -2,2 (-5,2, 0,8). Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad mellan behandlingsgrupperna (p = 0,145). CDR System Global Cognition t-Scores för placebo och perampanel var 41,2 (10,7) respektive 40,8 (13,0) vid baslinjen. För patienter med perampanel i den öppna förlängningen (n = 112) var den genomsnittliga förändringen (SD) från baslinjen till slutet av den öppna behandlingen (52 veckor) i CDR System Global Cognition t-Score (minus) -1,0 (9,91). Detta var inte statistiskt signifikant (p = 0,96). Efter upp till 52 veckors behandling med perampanel (n = 114) observerades ingen effekt på bentillväxten. Inga effekter på vikt, längd och sexuell utveckling sågs efter upp till 104 veckors behandling (n = 114).
En öppen, okontrollerad studie (studie 311) utfördes för att bedöma exponeringseffektförhållandet för perampanel som tilläggsbehandling hos 180 pediatriska patienter (i åldern 4 till 11 år) med otillräckligt kontrollerade partiella anfall eller primära generaliserade tonisk-kloniska anfall. Patienterna titrerades under 11 veckor till en måldos på 8 mg/dag eller den maximalt tolererade dosen (högst 12 mg/dag) för patienter som inte tar samtidig CYP3A-inducerande antiepileptika (karbamazepin, oxkarbazepin, eslicarbazepin och fenytoin) eller 12 mg/dag eller den maximalt tolererade dosen (högst 16 mg/dag) för patienter som tar ett CYP3A-inducerande antiepileptikum samtidigt. Perampaneldosen som uppnåddes i slutet av titreringen bibehölls i 12 veckor (för totalt 23 veckors exponering) vid slutförandet av kärnstudien. Patienter som gick in i förlängningsfasen behandlades i ytterligare 29 veckor för en total exponeringstid på 52 veckor.
I patienter med partiella anfall (n = 148 patienter) var medianförändringen av anfallsfrekvensen per 28 dagar, svarsfrekvensen på 50 % eller mer och anfallsfriheten efter 23 veckors perampanelbehandling -40,1 %, 46,6 % (n = 69/148) respektive 11,5 % (n = 17/148), för totala partiella anfall. Behandlingseffekterna på medianminskningen av anfallsfrekvensen (vecka 40-52: n = 108 patienter, -69,4 %), 50 % svarsfrekvens (vecka 40-52: 62,0 %, n = 67/108) och anfallsfrihet (vecka 40-52: 13,0 %, n = 14/108) kvarstod efter 52 veckors perampanelbehandling.
I en undergrupp av patienter med partiellt insatta anfall med sekundärt generaliserade anfall (n = 54 patienter) var motsvarande värden -58,7 %, 64,8 % (n = 35/54) respektive 18,5 % (n = 10/54) för sekundärt generaliserade tonisk-kloniska anfall. Behandlingseffekterna på medianminskningen av anfallsfrekvensen (vecka 40-52: n = 41 patienter, -73,8 %), 50 % svarsfrekvens (vecka 40-52: 80,5 %, n = 33/41) och anfallsfrihet (vecka 40-52: 24,4 %, n = 10/41) kvarstod efter 52 veckors behandling med perampanel.
I patienter med primära generaliserade tonisk-kloniska anfall (n = 22 patienter, med 19 patienter i åldern 7-<12 år och 3 patienter i åldern 4<7 år) var medianförändringen av anfallsfrekvensen per 28 dagar, svarsfrekvensen på 50 % eller mer och anfallsfriheten -69,2 %, 63,6 % (n = 14/22) respektive 54,5 % (n = 12/22). Behandlingseffekterna på medianminskningen av anfallsfrekvensen (vecka 40-52: n = 13 patienter, -100,0 %), 50 % responderfrekvens (vecka 40-52: 61,5 %, n = 8/13) och anfallsfrihet (vecka 40-52: 38,5 %, n = 5/13) var ihållande efter 52 veckors behandling med perampanel. Dessa resultat bör betraktas med försiktighet eftersom antalet patienter är mycket litet.
Samma resultat erhölls i en undergrupp av patienter med primära generaliserade tonisk-kloniska anfall av idiopatisk generaliserad epilepsi (IGE) (n = 19 patienter, med 17 patienter i åldrarna 7-<12 år och 2 patienter i åldrarna 4-<7 år; motsvarande värden var -56,5 %, 63,2 % (n = 12/19) respektive 52,6 % (n = 10/19). Behandlingseffekterna på medianminskningen av anfallsfrekvensen (vecka 40-52: n = 11 patienter, -100,0 %), 50 % svarsfrekvens (vecka 40-52: 54,5 %, n = 6/11) och anfallsfrihet (vecka 40-52: 36,4 %, n = 4/11) var ihållande efter 52 veckors behandling med perampanel. Dessa resultat bör betraktas med försiktighet eftersom antalet patienter är mycket litet.