Högdos 131I-terapi för behandling av hypertyreoidism orsakad av Graves sjukdom

Radioaktivt jod (131I) har blivit den mest använda behandlingen för patienter med hypertyreoidism orsakad av Graves sjukdom i USA. Det finns dock fortfarande en betydande variation bland 131I-doseringarna, och det är uppenbart att de flesta patienter i slutändan utvecklar hypotyreos efter behandlingen. För att undvika ihållande hypertyreos har vi antagit ett protokoll för högdosbehandling med 131I baserat på mätning av 123I-upptag i sköldkörteln under 24 timmar, som syftar till att leverera 8 mCi (296 MBq) till sköldkörteln 24 timmar efter 131I-administrering. För att utvärdera effekten av detta protokoll granskade vi vår kliniska erfarenhet under en sjuårsperiod.

Vi behandlade 261 patienter (219 kvinnor och 42 män) med hypertyreoidism orsakad av Graves sjukdom med 131I mellan 1993 och 1999. Före behandlingen hade 207 (79 %) fått ett antithyreoidalt läkemedel (109 propylthiouracil och 98 methimazol). Vi bestämde deras sköldkörtelstatus 1 år efter behandlingen i förhållande till ålder, förbehandling med ett antithyreoidalt läkemedel, sköldkörtelstorlek före behandling och dosen 131I som kvarstod i sköldkörteln 24 timmar efter behandlingen.

Av de 261 patienterna var 225 (86 %) eutyreoida eller hypotyreoida 1 år efter behandlingen, och 36 patienter (14 %) hade persisterande hypertyreoidism och krävde en andra behandling. De patienter som hade persisterande hypertyreos var yngre (P < 0,01), hade större sköldkörtlar (P < 0,01), högre upptagningsvärden för 123I i sköldkörteln före behandling (P < 0,01) och högre T4-koncentrationer i serum (P < 0,01) och hade större sannolikhet för att ha tagit antithyreoidala mediciner före administrering av 131I (P = 0,01). Fem av dessa patienter utvecklade övergående hypotyreos, följt av tyreotoxikos. Det fanns ett asymptotiskt, omvänt förhållande mellan den behållna dosen 131I vid 24 timmar och persisterande hypertyreoidism, vilket avslöjade en misslyckandefrekvens på 5-10 % trots leverans av upp till 400 μCi (14,8 MBq)/g.

En dos 131I som resulterar i en ackumulering av 8 mCi (296 MBq) i sköldkörteln 24 timmar efter administrering är en effektiv behandling för majoriteten av patienterna med Graves’ hypertyreoidism. Unga patienter med större sköldkörtlar, högre T4-koncentrationer i serum och högre värden för upptag av 123I i sköldkörteln efter 24 timmar samt de som förbehandlats med antithyreoidala läkemedel i mer än 4 månader löper större risk för att behandlingen misslyckas. En högre dos 131I kan vara tillrådlig hos sådana patienter.

RADIOAKTIVT JODIN (131I) har blivit den mest använda terapin för patienter med hypertyreoidism på grund av Graves sjukdom i USA (1). Ett antal doseringsregimer har föreslagits, från de som bygger på dosimetri med hög precision och ultraljudsstyrd volymbestämning till stora, fasta doser av 131I som är avsedda att orsaka hypotyreos strax efter behandlingen (2-7). Oavsett protokoll står det nu klart att de flesta patienter i slutändan utvecklar hypotyreos efter 131I-behandling (8). Administrering av relativt låga doser av 131I som är avsedda att återställa eutyreos utan att orsaka hypotyreos kan helt enkelt fördröja detta eller misslyckas med att bota hypertyreos, vilket gör att ytterligare behandling krävs (9-11). Om man dessutom inte upprätthåller ett program med årliga kontakter med den eutyreoida patientgruppen kan odiagnostiserad hypotyreos uppstå flera år senare.

Sedan 1993 har vi behandlat patienter med Graves hypertyreos med en 131I-dos som är tillräcklig för att orsaka hypotyreos inom 6-12 månader hos de flesta patienter, för att minimera, om inte eliminera, sannolikheten för persisterande hypertyreos. För att uppnå detta antog vi ett förenklat doseringsprotokoll baserat på värden för 123I-upptag i sköldkörteln efter 24 timmar med målet att leverera 8 mCi (296 MBq) 131I till sköldkörteln 24 timmar efter 131I-administrering. Eftersom det är svårt att göra en exakt bedömning av sköldkörtelns storlek genom fysisk undersökning, inkluderades inte en uppskattning av storleken i dosberäkningen. För att utvärdera nyttan av detta protokoll granskade vi retrospektivt resultatet 1 år efter administrering av 131I hos 261 patienter som behandlades mellan 1993 och 1999.

Subjekt och metoder

Subjekt

Alla patienter som fick initial 131I-behandling för Graves sjukdom i Thyroid Treatment Center vid Brigham and Women’s Hospital från 1993-1999 utvärderades. Alla patienter hade ett förhöjt index för fritt T4 (FTI), undertryckta TSH-koncentrationer och ett förhöjt 123I-upptag efter 24 timmar. Alla patienter diagnostiserades med Graves sjukdom baserat på kliniska fynd, inklusive förekomst av hypertyreoidism och en diffus struma utan knölar, med eller utan isotopskanning. Uppgifter samlades in genom journalgranskning, arkiverade laboratoriedata och, vid behov, genom diskussion med patientens nuvarande primärläkare eller endokrinolog. Godkännande för laboratorie- och klinisk granskning erhölls från den institutionella granskningsnämnden vid Brigham and Women’s Hospital.

Kliniska data före 131I-behandling

Baseline-karakteristika som erhållits inkluderar ålder vid diagnos, kön och sköldkörtelstorlek i förhållande till det normala (20 g) enligt uppskattning av en endokrinolog (12, 13). Patienterna kategoriserades som om de hade fått propyltiouracil (PTU), methimazol (MMI) eller ingen behandling före 131I-behandling. Användningens varaktighet samt den tid som de inte fick behandling före 131I-administrationen registrerades. Serum T4-koncentrationen närmast tidpunkten för den första diagnosen registrerades. Förekomsten eller frånvaron av Graves oftalmopati bedömdes kliniskt.

Terapeutisk regim

Varje patient fick ett 24-timmars radiojodupptag med cirka 150 μCi 123I 1 d före 131I-behandling. Dosen 131I beräknades enligt följande: dos 131I = (8 mCi × 100)/(% upptag vid 24 h). Denna dos gavs till alla patienter oavsett tidigare behandling med läkemedel mot sköldkörteln (avbruten ∼5 d innan spårämnet administrerades), körtelns storlek eller patientens ålder. Alla doser bestämdes och administrerades av två endokrinologer. Vi beräknade retrospektivt den dos som bibehållits vid 24 h/g sköldkörtelvävnad med hjälp av den uppskattade sköldkörtelvikten, den administrerade dosen 131I (mikrocuyer) och det procentuella upptaget vid 24 h. Hos vissa patienter återupptogs antithyreoidala läkemedel (PTU, MMI) minst 7 d efter 131I-behandlingen. I sällsynta fall (<10 % av patienterna) gavs mättad lösning av kaliumjod (5 droppar, två gånger dagligen) för snabb behandling eller förebyggande av hypertyreoidism. När den gavs inleddes den minst 48 timmar efter 131I-behandling. Ingen patient hade ömhet i sköldkörteln eller uppkomst eller försämring av Graves oftalmopati under de första 6 månaderna efter behandlingen.

Följning efter 131I-behandling

Det primära utfallet var varje patients sköldkörtelstatus inom 1 år efter 131I-behandling. Hypotyreösa patienter hade en ihållande, låg FTI (T4 × THBR)-koncentration (<5; normalt, 5-11) och ett förhöjt TSH (>15 μU/ml) inom 12 månader efter behandlingen och hade börjat med levotyroxinersättning (för att normalisera TSH-nivåerna). Euthyroidism definierades som normala T4- och TSH-koncentrationer i serum utan levotyroxinbehandling vid 1 år. Diagnosen hypertyreoidism ställdes om FTI förblev förhöjt och TSH undertryckt, eller om patienten fortsatte att behöva antithyreoidmedicinering.

Fem patienter drabbades av övergående hypotyreoidism följt av återkommande hypertyreoidism. Dessa patienter ingår i gruppen persisterande hypertyreoidism. Patienterna i denna grupp omfattade de med låga serum-T4- och förhöjda serum-TSH-koncentrationer 2-6 månader efter 131I-behandling i avsaknad av antithyreoidläkemedel eller oorganisk jodid, som sedan drabbades av spontant återkommande tyreotoxikos (T4, >10 μg/dl; TSH, <0.03 μU/ml) inom de följande 1-4 månaderna och krävde en andra behandling.

Statistisk analys

Data presenteras som medelvärde ± sd. Misslyckandefrekvenser presenteras som procentandelar av det totala antalet inom varje undersökt kategori. Oparade t-test användes för att jämföra kontinuerliga variabler och χ2-test för att jämföra diskreta variabler mellan grupper. Alla statistiska tester var dubbelsidiga. Signifikans accepterades vid P < 0,05.

Resultat

Mellan 1993 och 1999 behandlade vi 288 patienter med Graves hypertyreoidism. Vi kunde erhålla uppföljningsdata för 261 patienter; deras utgångsegenskaper visas i tabell 1. Medelåldern var 42 år och förhållandet mellan kvinnor och män var 5,2:1. Sköldkörtelns storlek var i genomsnitt cirka 50 g (2,5 gånger normal), och det genomsnittliga 123I-upptaget 24 timmar om dygnet var 58 %. Före behandlingen hade 109 patienter (43 %) fått PTU och 98 (39 %) hade fått methimazol. Klinisk Graves oftalmopati noterades hos 23 % av patienterna; det stora flertalet noterades vara lindriga, bestående av exophthalmus och/eller konjunktival irritation. Alla patienter hade avbrutit behandlingen med antithyreoidala läkemedel (ATD) före 131I-behandlingen, och de flesta patienter (83 %) hade avbrutit ATD i 5-7 dagar före 131I-behandlingen. Alla andra patienter hade slutat med ATD i mer än 7 dagar. Den genomsnittliga dosen 131I var 14,6 mCi (540 MBq), vilket resulterade i en uppskattad kvarvarande dos av 8,1 mCi (300 MBq) 131I i sköldkörteln efter 24 timmar. Den genomsnittliga 131I-dosen som hölls kvar i sköldkörteln per beräknat g vävnad efter 24 timmar var 173 μCi/g.

Efter 1 år hade 225 patienter (86 %) behandlats framgångsrikt (hypotyreoid eller eutyreoid), och 36 (14 %) förblev hypertyreoida. I den förstnämnda gruppen hade 217 persisterande hypotyreos (83 %) och 8 (3 %) var eutyreoida. I den hypotyreösa gruppen hade 31 patienter (12 %) persisterande hypertyreoidism och 5 (2 %) hypotyreoidism, följt av återkommande hypertyreoidism. Av de som behandlades framgångsrikt svarade över 90 % på 131I-behandling inom de första 6 månaderna, vilket bedömdes genom biokemisk analys, symtomförbättring och/eller minskande behov av antithyreoida läkemedel; resten svarade inom det första året.

Det fanns ett signifikant samband mellan uppskattad sköldkörtelvikt och 24-timmars 123I-upptag (P < 0,01; data visas inte). Som förväntat eftersom den uppskattade sköldkörtelvikten inte ingick i dosberäkningarna fanns det en omvänd korrelation mellan sköldkörtelstorlek och den dos 131I som fanns vid 24 h/g sköldkörtelvävnad (P < 0,01).

Behandlingsframgången var direkt relaterad till dosen 131I som bibehölls per uppskattat g sköldkörtelvävnad, men detta förhållande var inte linjärt (fig. 1). Ingen patient blev hypotyreoid om den uppskattade 24-timmarsdosen var mindre än 80 μCi (3,0 MBq)/g Misslyckandet minskade successivt för att nå cirka 10 % vid 128-155 μCi (4,7-5,7 MBq)/g. Den minskade inte nämnvärt under detta trots doser upp till 400 μCi (14,8 MBq)/g sköldkörtel vid 24 timmar (fig. 1).