Abstract
Autoimmun sköldkörtelsjukdom i samband med interferonbehandling kan yttra sig i form av destruktiv tyreoidit, Graves hypertyreoidism och autoimmun (ofta subklinisk) hypotyreoidism, varav den sistnämnda kvarstår hos många patienter. Det finns skrämmande rapporter om en enskild patient som utvecklat extrema former av autoimmun sköldkörtelsjukdom som aktiverats av de immunmodulerande effekterna av interferon. En 60-årig man fick 48 veckors behandling med pegylerat interferon och ribavirin för kronisk HCV. Efter sex månaders behandling rapporterade han trötthet, viktuppgång och nedsatt kognition. Serumsköldkörtelstimulerande hormon (TSH) var 58,8 mIU/L , fT4 11,1 pmol/L och fT3 4,2 pmol/L med förhöjda anti-TPO (983 IU/mL ) och anti-TG (733 U/mL ) antikroppar. Han började med tyroxin med initial klinisk och biokemisk lösning men utvecklade symtom på hypertyreoidism med viktminskning och tremor 14 månader senare. Serum TSH var <0,02 mIU/L, fT4 54,3 pmol/L och fT3 20,2 pmol/L, med en förhöjd TSH-receptor (TRAb, 4,0 U/L ), anti-TPO (1 163 IU/mL) och anti-TG (114 U/mL) antikroppar. Teknetiumskanning bekräftade Graves sjukdom med bilateralt diffust ökat spårämnesupptag (5,9 % ). Patienten påbörjade karbimazolbehandling i 6 månader. Behandlingen upphörde efter spontan klinisk och biokemisk remission (TSH 3,84 mIU/L, fT4 17 pmol/L, fT3 4,5 pmol/L och TRAb <1 U/L). Detta väcker behovet av att övervaka sköldkörtelfunktionen noggrant hos patienter både under och efter avslutad interferonbehandling.
1. Bakgrund
Omkring 3 % av världens befolkning, eller 180 miljoner människor, är infekterade med hepatit C-virus (HCV) och 38-76 % kommer att ha minst en extrahepatisk manifestation . I en stor kohort av amerikanska vuxna med HCV kommer en liten men betydande andel att utveckla kliniskt signifikant autoimmun sköldkörtelsjukdom (AITD) (justerad HR 1,13), vilket gör AITD till den vanligaste endokrinopatien hos HCV-patienter .
Exogen exponering för interferon- (IFN-) baserade terapier är sedan länge känd för att ha en predilektion för att orsaka AITD. IFN är en familj av cytokinproteiner som produceras av vita blodkroppar, fibroblaster och celler i det adaptiva immunsystemet. I enlighet med sitt namn stör de bland annat virusreplikationen. Det finns tre huvudgrupper av IFN, nämligen alfa (α), beta (β) och gamma (γ). Interferon-α används vanligen för sin kliniska förmåga att förändra immunsvaret vid en rad olika tillstånd som HCV och multipel skleros. Före tillkomsten av direktverkande antivirala läkemedel (DAA) förblev kombinationen av pegylerad IFN-α- och ribavirinbehandling den gyllene standarden för behandling av patienter med kronisk HCV-infektion; i många delar av världen (inklusive Australien) används dock fortfarande IFN-α-baserade terapier . Många rapporter om AITD har rapporterats hos HCV-patienter i samband med pågående eller efterföljande IFN-baserad behandling . Data från tre studier på 421 patienter som var antikroppsnegativa före IFN-α-behandling visade anti-TPO-positivitet hos 9,5 %, och över hälften (58 %) av dessa patienter utvecklade överdriven AITD. Sammantaget verkar AITD, om man slår samman incidensen från sex studier, drabba 2,7 till 10 %, eller i genomsnitt 6 %, av IFN-α-behandlade patienter .
Hypotyreos är den dominerande formen av sköldkörtelns dysfunktion, men studierna varierar i fråga om dess incidens, från 66 till 97 % av fallen . Dessutom är över 87 % av hypotyreospatienterna också positiva för anti-TPO-antikroppar, vilket visar att det rör sig om en autoimmun process. Det är viktigt att notera att autoimmun hypotyreos kan kvarstå hos 56-59 % av patienterna. Förekomsten av hypertyreoidism varierar också mellan studierna, där cirka 25-60 % lider av övergående tyreotoxikos och resten har scintigrafiska och/eller biokemiska bevis på Graves hypertyreoidism, varav många krävde behandling . I en stor studie av 869 HCV-patienter som fick IFN-α rapporterades däremot bifasisk tyreoidit som var ansvarig för majoriteten av AITD-fallen (58 %) .
Med några undantag finns det mycket få fallrapporter som rapporterar extrema fall av AITD hos en enskild patient i samband med IFN-α-behandling . Begreppet ”svängande sköldkörtel” illustrerades i två nyligen inträffade fall, där det karakteristiska bifasiska mönstret av tyreoidit, initial TRAb-negativ tyreotoxikos med efterföljande utveckling av klinisk och biokemisk hypotyreoidism, sedan följdes av biokemiska och scintigrafiska bevis på Graves’ hypertyreoidism . Hittills finns det få rapporter som dokumenterar utvecklingen av initial klinisk och biokemisk hypotyreos i samband med höga anti-TPO-titrar med efterföljande utveckling av Graves sjukdom hos en enda patient, vilket illustrerar ett nytt kliniskt mönster för AITD. Detta fall belyser också vikten av att förstå den patofysiologiska mekanism som ligger till grund för det oförutsägbara förloppet av autoimmun sjukdom i samband med IFN-α, vilket diskuteras nedan.
2. Fallpresentation
En 60-årig man som ursprungligen kommer från Kina och som inte har någon tidigare anamnes av sköldkörtel- eller autoimmun sjukdom fick en standardkur med 48 veckors pegylerad IFN-α- och ribavirinbehandling för kronisk HCV (genotyp 1b) med uppnående av bibehållet virologiskt svar. Han hade kompenserad kronisk leversjukdom med cirros (Child-Pugh A) utan andra komplikationer och inga andra rapporterade medicinska problem. Han förnekade tidigare användning av amiodaron, litium, läkemedel eller kosttillskott som innehåller jod eller exponering för kontrast. Han var icke-rökare och drack inte alkohol. Sex månader efter påbörjad behandling rapporterade han trötthet, viktökning på 3 kg och nedsatt kognition vid ett rutinmässigt kliniskt besök. Han förnekade förändringar i hud, hår eller tarmvanor. Vid undersökningen var hans vitala tecken normala. Hans vikt var 78 kg med ett kroppsmasseindex (BMI) på 26,8 kg/m2. Det fanns ingen struma och inga tecken på ödem, dermopati, oftalmopati eller lymfadenopati. Hjärt-, andnings- och gastrointestinala undersökningar var normala och i synnerhet fanns inga tecken på kronisk leversjukdom. En perifer neurologisk undersökning inklusive reflexer var normal.
Serumbiokemi inklusive elektrolyter, njurfunktion och fullständig blodstatus var inom normala gränser, utan biokemiska eller serologiska tecken på dekompenserad leversjukdom. Alfa-fetoprotein (AFP) var normalt vid 3,5 kIU/L . Kvantitativt RNA från HCV före behandling var >3 000 000 IU/mL och var ej påvisbart 6 månader efter påbörjad behandling. Ett nyligen utfört ultraljud i buken visade en radiologiskt normal lever utan tecken på portal hypertension eller hepatiska lesioner. Hans serum av sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) före behandlingen var 1,65 mIU/L med ett normalt fritt T4 (fT4) på 14,5 pmol/L . TSH vid granskningstillfället (dvs. 6 månader senare) var 58,8 mIU/L, fritt T4 var 11,1 pmol/L och fritt T3 var 4,2 pmol/L (figur 1(a)). Anti-TPO (983 IU/mL, normal <35) och anti-TG (733 U/mL, normal <80) antikroppar var förhöjda (figur 1(b)).
(a)
(b)
(a)
(b)
Med tanke på hans symtom och biokemiska bevis på autoimmun hypotyreoidism inleddes patienten med standardiserad thyroxinersättningsterapi för vuxna med 100 mcg dagligen. Hans symtom förbättrades och det blev en fullständig klinisk och biokemisk upplösning av hans hypotyreostillstånd. Fjorton månader senare återkom han för uppföljning och rapporterade symtom på hypertyreoidism med viktminskning, skakningar och hjärtklappning. Han hade gått ner 5 kg i vikt. Vid granskningstillfället var serum-TSH undertryckt till <0,02 mIU/L med förhöjt fT4 på 54,3 pmol/L, fT3 på 20,2 pmol/L och ett förhöjt TRAb på 4,0 U/L (normalt <1,0), med anti-TPO (1 163 IU/mL) och anti-TG (114 U/mL) antikroppar. Technetiumskanning avslöjade bilateralt diffust förhöjt tracerupptag (5,9 %, normalt 0,5-3,5 %), vilket stämmer överens med Graves sjukdom (figur 2).
Patientens tyroxin upphörde och han sattes på antithyreoidbehandling med karbimazol 5 mg TDS. Han avslutade själv behandlingen 6 månader senare, med en lyckad klinisk och biokemisk remission. Hans serum-TSH var 3,84 mIU/L, fT4 17 pmol/L och fT3 4,5 pmol/L, men med en ihållande förhöjd anti-TPO på 383 IU/mL. Anti-TG 23 U/mL och TRAb < 1 U/L var normala. I skrivande stund förblev patienten kliniskt och biokemiskt eutyreoid.
3. Diskussion
Utveckling av hypotyreos med efterföljande Graves sjukdom utgör ett sällsynt och nytt kliniskt mönster av AITD efter IFN-α-behandling. Även om IFN-α-associerad AITD har beskrivits i mer än 30 år har de immunologiska mekanismerna först nyligen belysts . Detta är kliniskt relevant i många delar av världen, inklusive Australien, där IFN-α-baserade terapier fortfarande används för att behandla kronisk HCV-infektion. Även om DAAs håller på att bli standardbehandling globalt sett innebär behandlingen av HCV-genotyp 1 (54 % av de diagnostiserade fallen i den australiska befolkningen) till exempel veckovisa pegylerade IFN-injektioner, med ribavirintabletter två gånger om dagen och en simeprevirtablett (Olysio) som tas en gång om dagen. För genotyp 3 (37 % av befolkningen) är den huvudsakliga behandlingen en kombination av veckovisa pegylerade IFN-injektioner och dagliga ribavirintabletter under en period av 26 veckor . IFN-α används alltså fortfarande i hela landet och i många delar av världen, vilket gör de negativa effekterna av IFN-α-behandling relevanta för hepatologer, endokrinologer och primärvårdsläkare.
Patienter med kroniskt HCV utan tidigare behandling med IFN-α har redan en modulering av immunsystemet. I synnerhet är det cytotoxiska svaret hos CD4 T-cellerna primat av höga nivåer av cirkulerande interferon-γ (IFN-γ) och interleukin-2 (IL-2). När exogent IFN-α administreras förstärks den cytotoxiska aktiveringen av CD4 T-celler ytterligare, främst via en Th1-medierad väg, och interagerar med ett onormalt uttryckt ytuttryck av antigen av klass I från major histokompatibilitetskomplexet på thyrocyter. Slutresultatet är apoptos och förstörelse av tyrocyter och sköldkörtelfolliklar. Exogen IFN-α kan också påverka övergången till en Th2-väg, vilket kan leda till utveckling av autoantikroppar (t.ex. anti-TPO, anti-TG) som resulterar i tyreotoxikos på grund av att sköldkörtelfollikeln brister och att lagrade sköldkörtelhormoner släpps ut i cirkulationen. Sköldkörtelinflammation bekräftas av en undersökning med lågt perteknetatupptag och positiva titrar av autoantikroppar från sköldkörteln. Thionamider är kontraindicerade i detta scenario med tanke på sannolikheten att de förvärrar sköldkörtelns dysfunktion, och kortikosteroider är ineffektiva. Efter utarmning av sköldkörtelhormonreserven kan hypotyreos uppstå och därefter återhämta sig, även om många patienter förblir hypotyreoida. Intressant nog utvecklade vår indexpatient en autoimmun hypertyreoidism som överensstämde med Graves sjukdom, med positiva TRAb-antikroppstitrar, T3-toxikos och bekräftande scintigrafi, efter en initial hypotyreoidism. Det faktum att Graves sjukdom, som tros bero på en Th2-medierad produktion av stimulerande TRAb, är mycket mindre vanligt hos IFN-α-behandlade patienter tyder på att IFN-α företrädesvis aktiverar Th1-immunitet, vilket i sin tur leder till den högre frekvensen av destruktiv tyreoidit som ses hos dessa patienter. Detta stämmer överens med tidigare rapporter om att IFN-α kan ha suppressiva effekter på Th2-immunitet och stöder resultaten från flera studier som illustrerar att den dominerande formen av AITD hos IFN-α-behandlade patienter faktiskt är autoimmun hypotyreos .
Om varför Graves sjukdom utvecklas senare, även efter upphörande av IFN-α, är okänt. Det har föreslagits att det sker en ytterligare modulering av immunsystemet hos en genetiskt mottaglig individ via en Th2-mekanism, vilket resulterar i produktion av TSH-stimulerande immunglobulin (TSI) . Till skillnad från hypotyreoidism eller bifasisk tyreoidit kan Graves sjukdom utvecklas mycket senare efter behandlingen, som hos indexpatienten, som blev tyreotoxisk 9 månader efter avslutad IFN-α-behandling. Sammantaget kan IFN-α-inducerad AITD uppträda från så tidigt som 4 veckor till så sent som 23 månader, med en mediandebut på 17 veckor efter påbörjad IFN-α . I en studie kunde man dock inte påvisa någon skillnad med avseende på vilken typ av AITD som utvecklades och sjukdomsdebut. Dessutom kunde man i en liten studie med 94 patienter inte finna något samband mellan AITD hos IFN-α-behandlade patienter och virologiska HCV-parametrar före behandling, HCV-genotyp, total dos av pegylerat IFN-α eller ribavirin, användning av icke-pegylerat IFN-α eller virologiskt resultat .
Riskfaktorer förknippade med AITD i samband med IFN-α-behandling av HCV inkluderar kvinnligt kön (RR 4,4) samt förekomst av anti-TPO-antikroppar före behandlingen (RR 3,9); behandling med IFN-α i sig har dock förknippats med de novo-utveckling av anti-TPO-antikroppar . Att vara kvinna och ha ett högre TSH-värde före behandling var starkt förknippat med bifasisk tyreoidit, medan asiatisk etnicitet och nuvarande rökare minskade risken . Det går att hävda att sköldkörtelfunktionen före behandling kan användas för att förutsäga vilka som utvecklar AITD, men den är utan tvekan indicerad hos alla patienter som står i begrepp att påbörja IFN-α-behandling. Även om det inte finns några tydliga riktlinjer har det föreslagits att sköldkörtelfunktionstester ska bedömas varje månad och 6 månader efter avslutad IFN-α-behandling . Med tanke på denna fallrapport kan man föreslå att sköldkörtelfunktionstesterna bedöms under en längre tidsperiod, upp till två år, efter IFN-α-behandling. I slutändan bör övervakningen efter behandlingen individualiseras utifrån patientens symtom, personlig eller familjehistoria av sköldkörtelsjukdom och förekomst av antikroppar mot sköldkörteln.
Samtycke
Patientens samtycke inhämtades före inlämnandet av denna fallrapport.
Intressekonflikter
Det finns inga intressekonflikter att deklarera.
Författarnas bidrag
R. H. Bishay deltog i vården av patienten, förberedde artikeln och samlade in patientuppgifter och samtycke. R. C. Y. Chen deltog i vården av patienten i en övervakande roll och hjälpte till med redigeringen av artikeln.