Hepatisk veno-ocklusiv sjukdom – levertoxicitetssyndrom efter benmärgstransplantation

Hepatisk veno-ocklusiv sjukdom (VOD) är den vanligaste livshotande komplikationen av förberedande regim-relaterad toxicitet vid benmärgstransplantation (BMT). Frekvensen av VOD varierar kraftigt, från 1-2 % vid centra som utför pediatrisk BMT för thalassemi till över 50 % vid vissa centra som utför BMT för hematologiska maligniteter. Termen levertoxicitetssyndrom är en klinisk-patologiskt definition som omfattar olika typer av histopatologi i de hepatiska venulerna och de omgivande sinusoiderna och hepatocyterna. Dessa histologiska avvikelser är statistiskt sett förknippade med ett kliniskt syndrom med gulsot, ascites och smärtsam hepatomegali som utvecklas tidigt efter transplantationen. Nyare metoder som kan bidra till noggrannheten är transvenös leverbiopsi tillsammans med bestämning av gradienten mellan det kilade och det fria hepatiska venösa trycket och mätning av blodkoagulationskomponenter, särskilt protein C-nivåerna. Analyser av kliniska riskfaktorer för VOD förvirras av avsaknaden av en tydlig riskhierarki när heterogena patientpopulationer jämförs, av metoderna för patienturval och val av kontroller samt av om analysen är univariat eller multivariat. Prospektiva multivariata analyser visar att risken för att utveckla levertoxicitet är oberoende korrelerad med intensiteten i konditioneringsbehandlingen, virushepatit före transplantationen, användning av antimikrobiell behandling med aciklovir, amfotericin eller vankomycin (vilket återspeglar feber) och mismatchade eller obesläktade allogena märgtransplantat. Dessa analyser samt morfologiska och biokemiska data stöder hypotesen att VOD orsakas av cytoreduktiv skada på hepatocyter och endotel i zon tre av leverns acinus och i sin tur starkt påverkas av faktorer som inducerar frisättning av tumörnekrosfaktor-alfa (TNF-alfa) vilket leder till förstärkning eller aktivering av koagulationen med obstruktion av hepatiska sinusoider och venoler. Farmakokinetiska mätningar av busulfan som konditioneringsmedel visar att det finns ett samband mellan höga busulfankoncentrationer i steady-state och levertoxicitet och tyder på att säkrare och/eller effektivare plasmakoncentrationer av busulfan kan erhållas genom individuella dosjusteringar och genom att ändra administreringsschemat. Konservativ behandling av svår VOD, inklusive användning av peritoneal-pleurala shuntar för att lindra ascites, är otillfredsställande. Resultaten från profylaktiska studier som syftar till att förebygga VOD med heparin eller prostaglandin E1 visar på betydande skillnader i fråga om toxicitet och effekt. Användning av TNF-alfa-blockeraren pentoxifyllin har också visat sig lovande när det gäller att minska VOD. En statistisk modell som förutspår patienter som sannolikt kommer att få ett ogynnsamt utfall av VOD har använts för att välja ut premorbida patienter för lovande nya terapeutiska metoder, t.ex. rekombinant vävnadsplasminogenaktivator.