IgG4-relaterad sjukdom: vad en hematolog behöver veta

Abstract

IgG4-relaterad sjukdom är ett fibro-inflammatoriskt tillstånd som kan påverka nästan alla organsystem. Vanliga presentationer inkluderar större spott- och tårkörtelns utvidgning, orbitasjukdom, autoimmun pankreatit, retroperitoneal fibros och tubulointerstitiell nefrit. Denna översikt fokuserar på de hematologiska manifestationerna av IgG4-relaterad sjukdom, inklusive lymfadenopati, eosinofili och polyklonal hypergammaglobulinemi. Sjukdomen kan lätt missas av intet ont anande hematologer, eftersom patienterna kan uppvisa kliniska problem som efterliknar sjukdomar som multicentrisk Castlemans sjukdom, lymfom, plasmacellsneoplasier och hypereosinofila syndrom. När IgG4-relaterad sjukdom misstänks är serumproteinelektrofores och IgG-subklasser användbara som inledande tester, men en säker histologisk diagnos är nödvändig både för att bekräfta diagnosen och för att utesluta imiterande sjukdomar. De centrala histopatologiska kännetecknen är ett tätt, polyklonalt, lymfoplasmacytiskt infiltrat berikat med IgG4-positiva plasmaceller (med en IgG4/IgG-förhållande >40 %), storiform fibros och obliterativ flebit. Viktigt för hematologer är att de två sistnämnda egenskaperna ses i alla vävnader utom benmärg och lymfkörtlar, vilket gör dessa två platser suboptimala för histologisk bekräftelse. Många patienter har ett indolent förlopp och svarar väl på behandling, men en betydande andel kan få mycket morbida eller dödliga komplikationer, t.ex. periaortit, allvarlig retroperitoneal fibros eller pachymeningit. Kortikosteroider är effektiva men orsakar ny eller försämrad diabetes hos cirka 40 % av patienterna. Den initiala responsen på rituximab är hög, men varaktiga remissioner är sällsynta. Mer intensiva lymfomkemoterapieregimer kan krävas i sällsynta fall av svår, refraktär sjukdom, och riktad terapi mot plasmablaster, IgE och andra sjukdomsbiomarkörer motiverar ytterligare utforskning.

Exempelfall

En 80-årig koreansk man remitterades för utvärdering av kronisk lymfadenopati, eosinofili och polyklonal hypergammaglobulinemi. Han hade haft buksmärtor sedan 1970-talet och trodde ursprungligen att han hade Crohns sjukdom, som senare komplicerades av idiopatisk förträngning av den gemensamma gallgången. På 1990-talet fann man på datortomografi att han hade en njurmassa som misstänktes vara lymfom, men efter att massan resecerats överensstämde histologin med multifokal fibroskleros. Vid remisstillfället visade hans fysiska undersökning en låg, fast, lätt förstorad, vänster submandibulär körtel, ingen svullnad av tårkörteln och flera 2 cm eller mindre mjuka inguinallymfkörtlar bilateralt. Antalet vita blodkroppar var 8,3×109/L, antalet eosinofiler 2,0×109/L (normalvärden <0,7×109/L), kreatininkoncentrationen 140 μmol/L, totalprotein 87 g/L (normalvärden <82 g/L), med en polyklonal ökning av gammaglobuliner vid serumproteinelektrofores på 20,5 g/L (normalvärden <14 g/L), och totalt IgG på 28.9 g/L (normalvärden <18,5 g/dL).

Introduktion

Immunglobulin G4-relaterad sjukdom (IgG4-RD) är en kronisk immunmedierad sjukdom som kan visa sig med tumefaktiva lesioner, fibros och ett polyklonalt IgG4-positivt (IgG4) plasmacellsberikat infiltrat på nästan alla anatomiska platser. På många centra styrs systemisk behandling av reumatologer, men nästan alla medicinska, kirurgiska och patologiska specialiteter måste vara medvetna om denna enhet och dess protetiska manifestationer. Det är vanligt att blodbildande och lymfoida organ är involverade, vilket visar sig i form av lymfadenopati, eosinofili och polyklonal hypergammaglobulinemi, och IgG4-RD efterliknar ofta andra hematologiska tillstånd, t.ex. multicentrisk Castleman-sjukdom, lymfom, plasmacellsneoplasier och hypereosinofila syndrom (HES). Denna genomgång ger en översikt över IgG4-RD med fokus på de aspekter som är mest relevanta för klinisk hematologisk praxis.

I början av 2000-talet, när japanska forskare sökte efter icke-invasiva biomarkörer för att skilja skleroserande (autoimmun) pankreatit från bukspottkörtelcancer, lade de märke till ett snabbt rörligt band i betagamma-regionen i serumproteinelektroforeserna hos patienter med skleroserande pankreatit. Detta band representerade markant förhöjt IgG4 i serum.1 Därefter hittades rikligt med polyklonala IgG4-plasmaceller inom ett lymfoplasmacytiskt infiltrat i vävnadsprover från patienter med autoimmun pankreatit och i omgivande vävnader, inklusive lever och gallblåsa.2 När denna enhet erkändes som en distinkt sjukdom med karakteristiska histologiska särdrag visade sig många historiskt sett ”idiopatiska” och eponymistiska sjukdomar som multifokal fibroskleros (mediastinal och retroperitoneal fibros), Kuttner-tumör (kronisk skleroserande sialadenit) och Reidel-thyreoidit (träig infiltration av sköldkörteln) ingå i IgG4-RD-spektrumet.3 Många namn föreslogs i början av upptäckten, bland annat ”IgG4-relaterad skleroserande sjukdom”, ”IgG4-relaterad systemisk sjukdom”, ”IgG4-relaterat lymfoproliferativt syndrom med flera organ” och ”systemiskt IgG4-relaterat plasmacytursyndrom”. En internationell grupp av forskare, främst från Japan, USA och Europa, träffades i Boston 2011 och enades om en enhetlig nomenklatur och diagnostiska kriterier.3 Den accepterade benämningen ”IgG4-relaterad sjukdom” återspeglar universaliteten i IgG4-plasmacellsinfiltrationen i inblandade organ samt frekvensen av förhöjda IgG4-värden i serum snarare än en patogen roll för IgG4 i sig.4 Den stora variationen av sjukdomsmanifestationer beror inte bara på att flera organ är involverade, utan också på att olika organ kan vara involverade på ett metakront sätt. Vanliga manifestationer är stor spottkörtelförstoring (parotid och submandibulärt) och tårkörtlar (Mickulicz sjukdom), lymfadenopati, orbital pseudotumör, pankreatit, skleroserande kolangit, retroperitoneal fibros och tubulointerstitiell nefrit.5

Epidemiologi och patofysiologi

Underkännedom har hindrat exakta uppskattningar av den epidemiologiska bördan av denna sjukdom, men en utgångspunkt är prevalensen av autoimmun pankreatit i Japan, som ökade från 2,2/100 000 år 2007 till 4,6/100 000 år 2011. Ökningen beror med största sannolikhet på ett ökat erkännande, och med tanke på att pankreasengagemang förekommer i cirka 20-25 % av IgG4-RD-fallen är den verkliga prevalensen av sjukdomen sannolikt mycket högre. Det finns en övervikt av män i förhållandet 2:1 och medianåldern för de drabbade patienterna vid diagnosen är i det sjätte till sjunde levnadsdecenniet. Förutom en fallrapport om enäggstvillingar med IgG4-RD6 finns det få bevis för genetisk känslighet. Pediatriska fall är sällsynta, men i en nyligen genomförd genomgång identifierades 25 fall hos barn, varav 11 hade orbital sjukdom och tre hade autoimmun pankreatit.7

Vid första anblicken tyder närvaron av IgG4 i serum och IgG4-plasmaceller i vävnader, ökade IgG4-plasmablaster i serum och känslighet för rituximab på att B-cellsaktivering är sjukdomsdrivande.8 IgG4-antikroppen i sig tros dock inte vara patogen eftersom den inte binder komplement, inte traditionellt bildar immunkomplex och patienter med andra tillstånd med markant förhöjt IgG4 i serum, t.ex. IgG4-myelom, inte utvecklar drag av IgG4-RD.109 Nya studier har visat att en okonventionell population av CD4SLAMF7 cytotoxiska T-lymfocyter är central för sjukdomens patogenes.11 Histopatologiskt hittas polyklonala B-celler i kluster i närheten av dessa CD4 T-celler, varav de sistnämnda hör till de vanligaste cellerna i drabbade vävnader. Oligoklonal expansion av dessa CD4 cytotoxiska T-lymfocyter i perifert blod kan förklara den höga graden av positivitet för T-cellklonalitet som fastställs med hjälp av polymeraskedjereaktionsanalys12 . Dessa CD4 T-celler producerar profibrotiska cytokiner som interleukin-1, transforming growth factor-beta och interferon-gamma samt cytolytiska molekyler som granzym A och B och perforin.13 Dessa cytotoxiska T-lymfocyter upprätthålls troligen av kontinuerlig antigenpresentation av B-celler och plasmablaster. De ansvariga autoantigenerna har inte slutgiltigt identifierats, men annexin A11 och galaktin-3 har båda nyligen involverats i IgG4-RD.1514 Autoantikroppssvaret mot galaktin-3 är främst av IgG4- och IgE-isotyperna, vilket korrelerar med de typiska immunglobulinsvar som ses vid IgG4-RD.

Klinisk presentation

IgG4-RD kan drabba nästan alla organ utom synovialvävnad. Denna ”fibro-inflammatoriska” sjukdom presenterar sig med tumefaktiva (puffiga) inflammatoriska infiltrat och fibros med en förkärlek för körtelvävnad. Figur 1 illustrerar IgG4-RD:s manifestationer per organsystem. De vanligaste organmanifestationerna från två stora kohorter, en japansk och en amerikansk, visas i tabell 1.1716 Hos patienter som uppvisar de mer kända dragen av IgG4-RD, t.ex. autoimmun pankreatit, orbital sjukdom och större spottkörtelpåverkan, tenderar sjukdomen att erkännas och bekräftas histologiskt tidigare, men patienter som remitteras till hematologer kan uppvisa mindre uppenbara drag av IgG4-RD, och ett högt index för misstanke krävs för att komma fram till en korrekt diagnos. Vanliga skäl för remiss till en hematolog är lymfadenopati, eosinofili och polyklonal hypergammaglobulinemi.

Figur 1.Manifestationer av IgG4-relaterad sjukdom per organsystem. De vanligaste primära sjukdomsdragen anges med fet stil.

Tabell 1.Kliniska egenskaper hos patienter från två stora publicerade kohorter.

Lymfadenopati

IgG4-relaterad lymfadenopati är en av de tre vanligaste manifestationerna av IgG4-RD och drabbar 30-60 % av patienterna med IgG4-RD i de flesta stora kohorter (tabell 1).17165 IgG4-lymfadenompati kan vara generaliserad eller lokaliserad (den sistnämnda typiskt angränsande till inblandade organ som bukspottkörteln och lungorna). Parallell förstoring av spottkörtlar, lacrimala körtlar och parotidkörtlar är vanlig. Fem morfologiska subtyper, som alla uppvisar ökade IgG4-plasmaceller, har beskrivits (se figur 2 för exempel): 2018

• Multicentric Castleman disease-like: bevarad nodal arkitektur med patenterade sinusoider och hyperplastiska folliklar; rikligt med mogna plasmaceller i interfollikulära områden med en del eosinofiler, som liknar lymfadenopati vid multicentrisk Castleman disease eller autoimmun sjukdom.
• Reaktiv follikulär hyperplasi: ökade IgG4+ plasmaceller i germinalcentra och ofta i de interfollikulära zonerna med en del eosinofiler närvarande.
• Interfollikulärt expansionsmönster: expanderade interfollikulära zoner med små lymfocyter, plasmablaster och mogna plasmaceller och eosinofiler som kan likna lymfom (t.ex. angioimmunoblastiskt lymfom). Exempel ges i figur 2A-C.
• Progressiv omvandling av germinalcenter-liknande: spridda större eller omvandlade folliklar som innehåller plasmaceller. Ett exempel ges i figur 2D,E.
• Inflammatorisk pseudotumörliknande: lymfkörtel delvis utplånad av ett fibro-inflammatoriskt infiltrat och storiform fibros; denna subtyp anses vara mest specifik för IgG4-RD i lymfkörtlar. Ett exempel ges i figur 2F.

Figur 2.Lymfkörtlar vid IgG4-relaterad sjukdom. (A,B) Ett exempel på det interfollikulära mönstret vid IgG4-relaterad lymfadenopati, med mogna plasmaceller, varav många uttrycker IgG4, fördelade mellan benigna folliklar. (A) Hematoxylin- och eosinfärgning. (B) IgG4-immunohistokemi. (C) En nålkärnbiopsi av en lymfkörtel från ett annat fall med det interfollikulära mönstret (hematoxylin- och eosinfärgning). (D,E) Ett fall av IgG4-lymphadenoaptit med en progressiv omvandling av det follikulära centrummönstret, med plasmacellerna inom själva follikeln. (D) Hematoxylin- och eosinfärgning. (E) IgG4 immunohistokemi. (F) Ett exempel på en massliknande lesion (inflammatorisk pseudotumör) med tät fibros och associerad follikulär hyperplasi i ett fall av IgG4-lymphadenoaptit (hematoxylin och eosin).

IgG4-relaterad lymfadenopati har träffande nog kallats både ”en underdiagnostiserad och överdiagnostiserad entitet”:19 underdiagnostiserad eftersom om den inte inkluderas i differentialdiagnosen kan det hända att IgG4- och IgG-färgningar inte görs och att sjukdomen missas, och överdiagnostiserad eftersom förhöjda IgG4-plasmaceller kan ses i tillstånd som sträcker sig från Rosai-Dorfman-Destombes-sjukdom till inflammatorisk vaskulit2221 . Även om det inte är den optimala vävnaden för att ställa den histologiska diagnosen IgG4-RD, kan en lymfkörtelbiopsi hos en patient med typiska kliniska drag som autoimmun pankreatit eller retroperitoneal fibros vara tillräcklig för diagnosen om biopsi av andra drabbade organ inte är möjlig. Med tanke på den låga specificiteten för ökade IgG4-plasmaceller i lymfkörteln och de varierande histologiska mönstren är den största nyttan av lymfkörtelbiopsi kanske att utesluta andra diagnoser, t.ex. lymfom och HHV8-associerad Castlemans sjukdom. Lymfkörtelbiopsiens roll diskuteras ytterligare i avsnittet ”Diagnostik och stadieindelning”.

Eosinofili

Omkring 40 % av patienterna med IgG4-RD har eosinofili i det perifera blodet, som ofta åtföljs av astma och atopi.23 IgG4-RD är således en viktig och underskattad orsak till reaktiv eller sekundär eosinofili.12 HES och IgG4-RD involverar vanligen hud, lungor, gastrotarmkanalen och lymfkörtlar.12 Idiopatisk HES och hypereosinofili av okänd betydelse är uteslutningsdiagnoser och står för en betydande andel (30-50 %) av diagnoserna hos patienter som utvärderats för eosinofili.2624 Att utvärdera dessa patienter för IgG4-RD är en viktig och undervärderad aspekt av deras vård. Faktum är att vi tidigare publicerat en fallrapport med en diagnostisk etikett av idiopatisk HES, granskad av flera världsexperter inom eosinofili som instämde i diagnosen, som senare visade sig vara IgG4-RD.2827 Fynd av en myeloisk klonsjukdom, såsom ökade blastceller, onormal karyotyp, mutationer i PDGFR-alfa/beta, FGFR-1 och PCM1-JAK2, ses inte vid IgG4-RD. Det kan dock vara svårare att skilja lymfocytära varianter av HES från IgG4-RD. De avvikande T-cellsfenotyper som hittas i lymfocytisk-variant HES, inklusive ökade CD4CD3-, CD3/CD4/CD8- och CD4/CD7-T-celler, med eller utan T-cellklonalitet enligt polymeraskedjereaktionsanalys, har alla rapporterats i IgG4-RD.2912 Ökade IgG4-avlagringar har påträffats i vävnadsprover från vuxna och pediatriska patienter med eosinofil esofagit.3330 Till skillnad från HES och kronisk eosinofil leukemi är eosinofilin vid IgG4-RD vanligen mild till måttlig, överstiger sällan 5×10/L och är vanligen ganska flyktig och försvinner med hjälp av steroider eller rituximabbehandling.

Polyklonal hypergammaglobulinemi

Som för eosinofili utgör IgG4-RD ett viktigt nytt diagnostiskt övervägande hos patienter med hypergammaglobulinemi. En förhöjd IgG4-nivå i serum, som ofta åtföljs av en ökning av IgG1, orsakar polyklonal hypergammaglobulinemi. I sällsynta fall kan denna förhöjning vara tillräcklig för att resultera i polyklonalt hyperviskositetssyndrom.342827 Man vet inte vad som orsakar den överdrivna produktionen av IgG4-immunoglobuliner, som för närvarande anses vara ett epifenomen snarare än en bidragande orsak till sjukdomens patogenes.8 Det är inte förvånande att de fria lätta kedjorna i serum tenderar att vara onormalt förhöjda.35 IgE är ofta markant förhöjt, särskilt hos patienter med eosinofili och atopi, medan IgA- och IgM-nivåerna är normala eller måttligt förhöjda. Serum IgG4 löper vanligtvis i den snabba gamma- eller beta-gamma-regionen på serumproteinelektroforesen, och därför visar den typiska elektroforetiska profilen hos en patient med IgG4-RD polyklonal hypergammaglobulinemi med beta-gamma-överbryggning. Detta ibland framträdande mönster är beroende av IgG4-koncentrationen och framhävs i figur 3. Hypergammaglobulinemi kan misstas för en polyklonal ökning av IgA, monoklonal gammopati av obestämd betydelse eller ”biklonal” IgG kappa- och lambda-gammopati, eftersom laboratorieläkare kanske inte är bekanta med de täta banden av IgG-lambda och kappa som i själva verket representerar polyklonalt IgG4.3736 Vissa patienter har till och med behandlats för myelom innan de senare konstaterats ha IgG4-RD som orsak till sina proteinavvikelser, plasmacytos och njursjukdom389 . Laboratorieläkare måste därför överväga differentialdiagnosen beta-gamma-brytning och beställa eller föreslå ytterligare undersökningar för att klargöra klonalitet och tungkedjans sammansättning vid behov. 4039

Figur 3.Serumproteinelektroforeser som visar elektroforesemönster för fyra patienter med milda till grova förhöjningar av IgG4-koncentrationen mellan två för patienter med låg IgG4-koncentration. De fysikalisk-kemiska egenskaperna hos IgG4:s tunga kedja resulterar i en relativ anodal position (förskjutning mot albumin) för gammaglobulinerna när IgG4 blir det dominerande gammaglobulinet. Förutom IgG4 observeras ofta IgA-immunoglobuliner i gränsen mellan beta- och gammaområdena. Monoklonala band kan också migrera i denna region som visas i gelen (den monoklonala gammopatin i detta fall är ett monoklont IgG1-band som har fysikalisk-kemiska egenskaper som är atypiska för IgG1-immunoglobuliner, som normalt återfinns i en mer katodal position). NC: normal kontroll, MG: monoklonal gammopati.

Före erkännandet av IgG4-RD visade en stor fallserie av 130 patienter med polyklonal hypergammaglobulinemi >30 g/L på serumproteinelektrofores att de vanligaste enskilda diagnoserna var leversjukdom (79/130, 66 %), bindvävssjukdom (28/130, 22 %), kronisk infektion (8/130, 6 %) och hematologiska sjukdomar (7/130, 5 %).41 I en nyligen genomförd studie på ett enda center av 70 patienter med polyklonala ökningar av IgG ≥20 g/L fann man att 14 (20 %) hade IgG4-RD som orsak till sin hypergammaglobulinemi, vilket tyder på att en betydande andel av patienterna med hypergammaglobulinemi har IgG4-RD som underliggande orsak42 . Upptäckten av IgG4-RD har också lett till ett ökat erkännande av andra IgG-subklassförhöjningar med specifika sjukdomar, t.ex. hepatit C och mono – klonal gammopati av obestämd betydelse med IgG1, hypotyreos och irritabelt tarmsyndrom med IgG2, reumatoid artrit med förhöjda IgG3- och IgG1-värden och celiaki med IgG4.43

IgG4-myelom har beskrivits men är sällsynt; i en stor fallserie fann man att 6/158 benmärgsbiopsier hos myelompatienter uttryckte IgG4, vilket stämmer överens med den relativt lilla andel av de totala cirkulerande gammaglobulinerna som normalt utgörs av IgG4-subtypen10. En fallrapport om POEMS av IgG4-subtyp har rapporterats44 . Benmärgsmorfologin kan efterlikna myelom med florid plasmacytos,459 även om benmärgsundersökningen enligt vår erfarenhet är mycket okänslig för diagnosen IgG4-RD, med många fall som inte visar någon ökning av plasmaceller eller lymfocyter trots florid hypergammaglobulinemi.

Viktiga imitatörer av IgG4-relaterad sjukdom

Den diagnostiska utmaningen med IgG4-RD för hematologer ökar på grund av att de kliniska och laboratoriemässiga egenskaperna överlappar med dem hos ett antal andra hematologiska sjukdomar, inklusive lymfom, plasmacellsneoplasier och histiocytstörningar (tabell 2). Förutom de sjukdomar som diskuteras i detta avsnitt och presenteras i tabell 2 finns det många icke-hematologiska mimiker som granskas i detalj på annat håll.46 En noggrann granskning av histologiska prover och korrelation med kliniska, laboratorie- och radiologiska fynd är avgörande för att befästa den korrekta diagnosen. Multicentrisk Castlemans sjukdom och IgG4-RD uppvisar betydande överlappning med tanke på den höga frekvensen av lymfadenopati, IgG4-plasmacellsberikade vävnadsinfiltrat och förhöjda IgG4-nivåer i serum som ses i båda sjukdomarna.18 IgG4-RD drabbar dock vanligen äldre patienter, uppvisar sällan de systemiska inflammatoriska ”hyper-interleukin-6”-karaktäristika som kännetecknar multicentrisk Castlemans sjukdom, t.ex. feber och förhöjda C-reaktiva proteiner, och de histologiska egenskaperna är tydliga. De histiocytära sjukdomarna Rosai-Dorfman-Destombes sjukdom och Erdheim-Chester sjukdom orsakar båda inflammatoriska masslesioner som kan efterlikna IgG4-RD. Histopatologisk utvärdering av Rosai-Dorfman-Destombes sjukdom kan visa anrikning av IgG4-plasmaceller,4722 men vanligtvis i samband med CD68 S100-histiocyter, ofta i samband med emperipolesis. I den senaste klassificeringen av histiocytrubbningar rekommenderas att misstänkta fall av Rosai-Dorfman-Destombes sjukdom utvärderas med avseende på förhöjda IgG4-plasmaceller,48 men i avsaknad av andra bevis för en gemensam patofysiologisk koppling anses Rosai-Dorfman-Destombes sjukdom inte ingå i spektrumet av IgG4-RD eller vice versa.49 En tredjedel av patienterna med Erdheim-Chesters sjukdom har retroperitoneal fibros, vilket kan väcka misstanke om IgG4-RD; mer än 95 % av patienterna med Erdheim-Chesters sjukdom har dock skelettpåverkan, vilket, bortsett från sällsynta fall av IgG4-relaterad angiocentrisk eosinofil fibros (destruktiva lesioner i huvudet och halsen i mitten av linjen), generellt sett inte ses vid IgG4-RD.50 Histologin vid Erdheim-Chesters sjukdom visar en CD68S100CD1a histiocytinfiltration ofta med ”skumiga histiocyter”.51 Extrapulmonell sarkoidos kan ha kliniska drag som liknar dem vid IgG4-RD, inklusive polyklonal hypergammaglobulinemi, lymfadenopati, lungknutor, skleroserande mesenterit och pachymeningit. Sambandet mellan IgG4-RD och maligna lymfom har studerats ingående. Hos asiatiska patienter har MALT-lymfom (mucosal-associated lymphoid tissue), särskilt i oftalmologiska vävnader, beskrivits, medan det hos västerländska populationer har rapporterats en mängd olika histologier (diffusa stora B-celler, follikulära, lymfoplasmacytiska och MALT).5352 Det finns också fallrapporter om IgG4-RD tillsammans med autoimmunt lymfoproliferativt syndrom.5554

Tabell 2. Sjukdomar som efterliknar hematologiska manifestationer av IgG4-RD (lymfadenopati, eosinofili och polyklonal hypergammaglobulinemi).

Fall fortsättning

Patienten misstänktes ha IgG4-RD, så serum IgG-subklasser analyserades. Hans serum IgG4-nivå var markant förhöjd med 11,6 g/L (normalvärden <1,35). Vävnadsblocken från hans tidigare nefrektomi hämtades och en patologgranskning visade ett lymfoplasmacytiskt infiltrat, måttlig vävnadseosinofili och interstitiell fibros och atrofi. Färgning för IgG4 och IgG visade rikligt med IgG4+ plasmaceller med >40 IgG4+ plasmaceller per högkraftigt fält och en IgG4/IgG kvot >40%. Datortomografiundersökningar av hals, bröst, buk och bäcken avslöjade multipla lungknutor, karinal lymfadenopati och en mjukdelstäthet som omslöt de viktigaste kranskärlen, tidigare höger nefrektomi och pankreasatrofi. Hans IgG4-RD Responder Index aktivitetspoäng var 12.

Diagnostik och stadieindelning

En noggrann anamnes och noggrann fysisk undersökning, där man uppmärksammar ledtrådar som en historia av växande och avtagande körtelsvullnad, sicca-symtom och oförklarlig pankreatit eller gulsot måste åtföljas av serumproteinundersökningar. Histologisk bekräftelse av sjukdomen är nödvändig, och när diagnosen väl har fastställts är undersökningar för att bedöma symtomatisk och subklinisk organpåverkan, t.ex. tidig retroperitoneal fibros och albuminuri, viktiga för planeringen av behandlingen. IgG4-RD Responder Index är ett standardiserat, validerat verktyg för utvärdering av sjukdomsaktivitet vid första utvärdering och efterföljande uppföljning5756 . Föreslagna laboratorie- och bildgivande tester sammanfattas i tabell 3.

Tabell 3. Diagnostiska och stadieindelade tester vid IgG4-RD.

Serumproteinundersökningar

Omkring 70 % av patienterna med IgG4-RD har en förhöjd IgG4-nivå i serum. IgG-subklasser i serum bör undersökas i samband med serumproteinelektrofores för att utesluta ett monoklonalt paraprotein (figur 3). IgG4-nivån i serum har en diagnostisk sensitivitet på 83-97 % och specificitet på 60-85 % med ett allmänt gränsvärde på ”över den övre normalgränsen”.6058 Vanligtvis används 1,35 g/L som biomarkörgräns för IgG4-RD (vilket motsvarar den övre normalgränsen för en vanlig kommersiell metod men inte för en annan) utan att metodiken specificeras. Även om lätt förhöjt IgG4-serum kan ses i många tillstånd är markant förhöjt IgG4-serum (>5 g/L) cirka 90 % specifikt för IgG4-RD. Bortsett från metodologiska skillnader kan IgG4-nivåer i serum vid IgG4-RD variera kraftigt beroende på etnicitet och grad av organpåverkan. I Boston-kohorten av patienter (76 % vita) hade endast 53 av 103 patienter förhöjda IgG4-nivåer i serum16 . I en kohort med 334 japanska patienter hade däremot mer än 95 % förhöjda IgG4-serumvärden.17 I vår multietniska kohort fann vi att asiater har högre IgG4-serumvärden än icke-asiater (median 11,2 g/L jämfört med 2,9 g/L, P = 0,0094), och förhöjda IgG4-serumvärden hade en sensitivitet på 96 % hos asiater jämfört med 67 % hos icke-asiater.61 Patienter med multiorganpåverkan eller av asiatisk etnicitet har vanligtvis förhöjt serum IgG4, ibland markant, som patienten i detta illustrativa fall. Serum IgG4/IgG-kvoten är vanligtvis >0,2 hos patienter med IgG4-RD, även om kvoten inte ökar den diagnostiska specificiteten hos enbart serum IgG4. Flödescytometrisk detektion av plasmablaster kan erbjuda en känsligare modalitet för att diagnostisera IgG4-RD, med en rapporterad sensitivitet på 95 % och specificitet på 82 % med användning av ett gränsvärde på 900/mL.62 Den flödescytometrimetod som används för att detektera plasmablaster är dock inte allmänt tillgänglig.

De flesta centra använder immunonefelometri för att mäta IgG-subklasser, vilket kan ge upphov till vissa utmaningar med tolkningen. De två vanligaste immunonefelometriska metoderna (Siemens och Binding Site) korrelerar väl när det gäller IgG4, men de absoluta IgG4-värdena skiljer sig åt med cirka 50 % vid den övre gränsen för det normala.63 IgG4-nivåerna kan också vara markant underrapporterade vid extrema IgG4-förhöjningar på grund av krokverkan. Hook-effekten, eller prozonfenomenet, uppstår när en alltför stor mängd analyt förhindrar bindning av fångstantikroppen i en sandwichanalys, vilket ger ett falskt lågt eller normalt resultat. Felaktigt låga mätningar av IgG4 i serum som rapporterats i litteraturen återspeglar detta fel.64 Dessutom stör IgG4 i sig självt den nefelometriska mätningen av framför allt IgG1 och IgG2, vilket kan skymma immunglobulinprofilen som annars skulle framhäva den oproportionerligt höga förhöjningen av IgG4 i serum.65 På grund av de traditionella felen i immunonefelometri har en del felaktigt rapporterat förhöjda IgG2-nivåer i serum som en markör för IgG4-RD.6866 Vår grupp har nyligen visat att masspektrometri är ett alternativ som eliminerar dessa analysfel och är mer kostnadseffektivt än immunonefelometri.65

Histopatologi

En säker diagnos av IgG4-relaterad sjukdom kräver histopatologisk bekräftelse, utom vid autoimmun pankreatit, där radiologiska kännetecken (diffus ”korvliknande” utvidgning av bukspottkörteln med karaktärslösa gränser och fördröjd förstärkning med eller utan kapselliknande kant eller ”halo”) kan vara tillräckligt specifika för att utesluta krav på vävnadsbiopsi.693 Liksom vid sarkoidos, där icke-kasbildande granulom kan ses i alla organ som påverkas av sjukdomen, uppvisar IgG4-RD en gemensam histologi i de flesta av de många organ som kan påverkas.

De tre viktigaste histologiska egenskaperna hos IgG4-RD i vävnad är: (I) ett tätt, polyklonalt lymfoplasmacytiskt infiltrat berikat med IgG4-plasmaceller, (ii) fibros och (iii) obliterativ flebit. När det gäller det lymfoplasmacytiska infiltratet varierar antalet IgG4-plasmaceller per högkraftigt fält (hpf) som anses vara diagnostiskt beroende på vävnadsplatsen, från >10/hpf i hjärnhinnor till >100/hpf i hud. Oavsett plats är förhållandet mellan IgG4/IgG-plasmaceller >40 % vid IgG4-RD. Fibros är ett histologiskt krav för diagnosen IgG4-RD och bör vara anordnad åtminstone fokuserat i ett storiformt mönster. Storiform fibros är ett virvlande fibrosmönster som kan ha en fläckvis fördelning och som därför kan missas med små biopsier. Vid obliterativ flebit vid IgG4-RD är venösa kanaler oblitererade av ett inflammatoriskt lymfoplasmacytiskt infiltrat. Expertpatologer rekommenderar att man letar efter artärer/arterioler där det medföljande venösa kärlet inte är lätt att se och i själva verket kan ha ersatts av ett inflammatoriskt infiltrat; elastinfärgningar kan vara till hjälp för att identifiera helt oblitererade kärl.

Andra histopatologiska kännetecken är bl.a. flebit utan obliteration av lumen och ökat antal eosinofiler. Liksom i det illustrativa fallet kan arkivprover användas för att bekräfta en diagnos, och många patienter kommer att ha tidigare biopsier tillgängliga på grund av sitt kroniska sjukdomsförlopp. Så länge ett vävnadsblock fortfarande är tillgängligt kan IgG4- och IgG-färgningar göras. När en ny biopsi krävs är excisionsprover att föredra framför kärnnålsbiopsier för att möjliggöra en korrekt bedömning. Det finns för närvarande inga fastställda kriterier för den cytologiska diagnosen IgG4-RD från ett fin nålsaspirat.

Ett ökat antal IgG4-plasmaceller ses i alla vävnader som drabbas av IgG4-RD, men detta är inte i sig ett specifikt fynd. Många kroniska inflammatoriska tillstånd som vaskulit, inflammatorisk tarmsjukdom och lymfom kan uppvisa ett ökat antal IgG4-plasmaceller, men delar inte de andra histologiska egenskaperna med storiform fibros, obliterativ flebit och avsaknad av granulomatös inflammation2119 . För hematologer är det tyvärr ovanligt med benmärgsinblandning vid IgG4-RD, och obliterativ flebit och storiform fibros (inte att förväxla med myelofibros) ses vanligtvis inte i benmärg och lymfkörtlar.70 Dessutom kan det hända att även när de är involverade, så kan det hända att lymfkörtlar och benmärg inte uppvisar någon robust förhöjning av IgG4-uttryckande plasmaceller jämfört med den totala IgG-populationen, eller så kan fynden endast vara fokala. Mönster för IgG4-RD har inte fastställts väl i benmärgen, men närvaron av mogna plasmaceller skulle vara ett stöd för att benmärgen är involverad, när plasmacellsneoplasmer har uteslutits. Några exempel på benmärgspåverkan vid IgG4-RD visas i figur 4.

Figur 4.Benmärgsprover som är involverade vid IgG4-relaterad sjukdom. Båda fallen visar mogna plasmaceller fördelade i hela märgen. Genom kompletterande studier fastställdes att dessa plasmaceller var polyklonala, vilket utesluter en plasmacellsneoplasm. (A,C) Hematoxylin- och eosinfärgningar. (B,D) IgG4 immunohistokemi.

I allmänhet är det endast organ med kliniska eller radiologiska tecken på involvering som sannolikt kommer att uppvisa diagnostiska egenskaper vid biopsi, och därför bör biopsi riktas till drabbat(a) organ. Patienter med proteinuri eller njurförändringar på bilddiagnostik kan kräva njurbiopsi, och njurpåverkan kan uppvisa två distinkta histologiska mönster: hypokomplementär tubulointerstitiell nefrit i 80 % av fallen och membranoproliferativ glomerulonefrit i 20 % av fallen.70 Hos patienter där de drabbade organen inte går att biopsiera bör man överväga en biopsi av en mindre salivkörtel (läpp). Även utan kliniska tecken på större spottkörtelsvullnad eller sicca-symtom kan biopsi av mindre spottkörtlar vara ett minimalt invasivt sätt att nå en histologisk diagnos hos vissa patienter. En studie av 66 patienter med misstänkt IgG4-RD rapporterade en sensitivitet på 55 % och en specificitet på 100 % för labial spottkörtelbiopsi71 . Ur ett pragmatiskt perspektiv kan patienter som har klassiska kliniska, laboratorie- och radiologiska manifestationer av IgG4-RD men som är för sköra för att genomgå ett biopsiförsök, eller hos vilka små biopsier ger otillräckligt diagnostiskt material,72 ges en arbetsdiagnos ”misstänkt IgG4-RD” och behandlas som sådan under förutsättning att rimliga ansträngningar har gjorts för att utesluta mimikers av IgG4-RD.

Splenisk involvering vid IgG4-RD förblir en gåta. Öppen splenomegali och mjältförändringar är sällsynta i bekräftade fall av IgG4-RD. En sällsynt enhet som kallas scleros ing angiomatoid transformation of the spleen (SANT) är känd för att vara berikad med IgG4-plasmaceller, men huruvida detta tillstånd är en del av spektrumet av IgG4-RD förblir oklart, eftersom många patienter med scleros ing angiomatoid transformation of the spleen inte uppvisar andra kännetecken för IgG4-RD73 . Oförmågan att biopsera mjältvävnad utan fullständig splenektomi hindrar den histologiska karakteriseringen av IgG4-RD i detta organ.

Bildgivning och stadieindelning

När histopatologisk bekräftelse av diagnosen har erhållits kan sjukdomen stadieindelas med hjälp av datortomografi av bröstet, buken och bäckenet.74 Även om orbita är ett vanligt involverat organ vid IgG4-RD är avsaknaden av dacryoadenit ett tecken på att det inte finns något underliggande orbitalt pseudotumör och därför är en dedikerad datortomografi av huvudet eller orbita inte alltid nödvändig75 . Positronemissionstomografi/datortomografi visade större känslighet för upptäckt av sjukdom i artärer, spottkörtlar och lymfkörtlar i en studie av 21 patienter, men ytterligare utvärdering behövs för att klargöra vilka patienter som gynnas av den kombinerade tomografimetoden jämfört med konventionell bilddiagnostik.76 Det är viktigt att kontrollera förhållandet mellan urinalbumin och kreatinin samt C3/C4-nivåerna i serum för att bedöma om det finns njurpåverkan. IgG4-RD beter sig ofta obevekligt, men en noggrann diagnos och stadieindelning är avgörande eftersom vissa patienter har asymtomatisk men potentiellt organ- eller livshotande sjukdom som retroperitoneal fibros, periaortitis eller koronararterit, varav den sistnämnda kan utvecklas plötsligt. Dessutom är fibrotisk sjukdom vanligtvis irreversibel, så tidig behandling är viktig.

Fall fortsatt

Med tanke på patientens multiorgansamverkan, särskilt i kranskärlen, behandlades han med två doser rituximab 1 g som administrerades intravenöst med två veckors mellanrum. Hans IgG4-nivå förbättrades från 11,6 g/L till 5,84 g/L efter 6 månader. En upprepad datortomografiundersökning av bröstet och buken visade en förbättring av hans kranskärlsvaskulit, lungknutor och lymfadenopati och hans IgG4-RD Responder Index-aktivitetspoäng efter behandlingen var 3.

Behandling

Steroider är första linjens terapi för de flesta patienter, med en total svarsfrekvens på 93 % och en fullständig svarsfrekvens på 66 % i en fas 2-studie med 44 patienter med IgG4-RD från Japan77 . Den regim som användes i denna studie var prednison 0,6 mg/kg/dag initialt med en gradvis minskning med 5 mg varannan vecka.77 Patienter med högre eosinofilantal, involvering av tårkörteln, fem eller fler involverade organ och högre IgG4-RD Responder Index-poäng hade högre risk för glukokortikoidinsufficiens i en kinesisk kohort av 215 patienter.78 Vissa föreslår en underhållsdosering av prednison 5 mg dagligen för autoimmun pankreatit specifikt, vilket, som man kan förvänta sig, minskar återfallsfrekvensen jämfört med placebo.79 Den toxicitet som är förknippad med steroider är dock välkänd, 40 % av patienterna upplever ny eller förvärrad diabetes. Blodglukosnivåerna bör kontrolleras regelbundet hos alla patienter som får steroidbehandling och många av våra patienter följs också av en diabetesspecialist. Sjukdomsförändrande antireumatiska läkemedel är inte särskilt effektiva för att inducera remission men kan ha en roll för att bibehålla remissionen för vissa patienter.8280 I avsaknad av prospektiva kliniska prövningar hade en internationell konsensusriktlinje om behandling av IgG4-RD endast 46 % expertöverenskommelse om huruvida sjukdomsförändrande antireumatiska läkemedel bör startas från början av behandlingen eller inte.83

Rituximab har visat sig vara mycket effektivt för IgG4-RD, med en svarsfrekvens på 97 % (29 av 30 patienter) i en prospektiv prövning.74 Majoriteten av patienterna behövde inte samtidiga kortikosteroider från och med inskrivningstillfället. Rituximab är dock svårtillgängligt på grund av kostnaden, särskilt utanför USA, och remissionerna är ofta kortvariga. I en fransk databasstudie av 33 patienter som fick rituximab sågs ett kliniskt svar hos 29/31 (93,5 %) patienter, men 13/31 (41,9 %) svarande fick återfall under en genomsnittlig uppföljning på 24,8 månader (där återfallen inträffade i genomsnitt 19 månader efter rituximabbehandlingen).84 Frekvensen av allvarliga infektioner uppskattades till 12,1/100 patientår och tre patienter hade hypogammaglobulinemi <5 g/L. I vår praktik håller vi ofta patienterna på en låg dos underhållsprednison för att bibehålla remissionen efter rituximabbehandling.

Ett antal nya terapeutiska alternativ är lovande. En öppen klinisk fas 2-studie med en humaniserad anti-CD19-antikropp (Xmab5871) visade att denna behandling minskade IgG-RD Responder Index-poängen med ≥2 poäng hos 12/12 patienter som avslutade studien85 . Framgångsrik användning av kemoimmunoterapiregimer för lymfom såsom fludarabin och rituximab och bendamustin och rituximab har rapporterats för två steroid- och rituximabrefraktära fall.28 Huruvida dessa patienter behövde T-cellriktad behandling eller helt enkelt en mer potent immunosuppression än vad som kan uppnås med enbart steroider eller rituximab kräver ytterligare utredning. Elotuzumab är ett lockande medel på grund av uttrycket av SLAMF7 både på cirkulerande plasmablaster och på de CD4+ cytotoxiska T-lymfocyter som tros driva sjukdomsprocessen. Anti-IgE-behandling med omalizumab är också ett potentiellt mål för dem med svår atopisk sjukdom eller astma och förhöjda IgE-nivåer.

Slutsatser

IgG4-RD är ett viktigt tillstånd för hematologer att känna igen, både på grund av dess vanliga hematologiska manifestationer av lymfadenopati, eosinofili och polyklonala hypergammaglobulinemi, och på grund av dess överlappning med andra hematologiska inflammatoriska och neoplastiska sjukdomar. När IgG4-RD misstänks är mätning av IgG-subklasser i serum ett enkelt, icke-invasivt screeningtest; nivåer >5 g/L (normalt <1,35 g/L) är mycket misstänkt för IgG4-RD. Oavsett IgG4-nivån i serum kräver den definitiva diagnosen histologi, helst i ett annat drabbat organ än lymfkörtel eller benmärg, för att bekräfta IgG4-RD och för att utesluta dess många imitationer. Tidig upptäckt och behandling med steroider, rituximab eller andra immunosuppressiva terapier är viktigt för att förhindra komplikationer som fibros, periaortit och njursvikt.

Nyckelpunkter

• IgG4-RD är en viktig orsak till eosinofili, lymfadenopati och polyklonal hypergammaglobulinemi. Hematologer bör inkludera IgG4-RD i differentialdiagnosen av dessa avvikelser.
• Andra vanliga manifestationer av IgG4-RD inkluderar autoimmun pankreatit, obstruktiv gulsot, orbital pseudotumör, svullnad av tår- och spottkörtlar, retroperitoneal fibros och tubulointerstitiell nefrit.
• Serumproteinelektrofores och IgG-subklassutvärdering bör utföras hos patienter med misstänkt IgG4-RD. IgG4-nivåerna i serum är förhöjda i cirka 70 % av fallen. Mildt förhöjt IgG4-serum (1,5-5 g/L) är ett ospecifikt fynd, men en markant förhöjd nivå (>5 g/L) är till 90 % specifik för IgG4-RD.
• För att ställa en säker diagnos krävs histologisk bekräftelse baserad på de internationella konsensuskriterierna, som omfattar ett tätt lymfoplasmacyttiskt infiltrat, storiform fibros och obliterativ flebit. Det måste finnas ett ökat antal IgG4+ plasmaceller med en IgG4:IgG plasmacellskvot >40 %.
• Förtida upptäckt och diagnos är viktigt eftersom patienterna vanligtvis svarar bra på steroider eller rituximab i de tidiga stadierna av sjukdomen, men fibrotisk sjukdom och sena komplikationer som kronisk pankreatit är ofta irreversibla.

Acknowledgments

Författarna tackar klinikerna och patologerna i IgG4 West-arbetsgruppen i Vancouver för deras ovärderliga samarbete, och dr. Erica Peterson för kritiska kommentarer på utkastet till detta manuskript.

Fotnoter

• Kontrollera online-versionen för den mest uppdaterade informationen om denna artikel, online-tillägg och information om författarskap & upplysningar: www.Haematologica.org/content/104/3/444

• Received October 23, 2018.
• Accepted January 7, 2019.

1. Hamano H, Kawa S, Horiuchi A. High serum IgG4 concentrations in patients with sclerosing pancreatitis. N Engl J Med. 2001; 344(10):732-738. PubMedhttps://doi.org/10.1056/NEJM200103083441005Google Scholar
2. Kamisawa T, Funata N, Hayashi Y. En ny klinisk-patologisk enhet av IgG4-relaterad autoimmun sjukdom. J Gastroenterol. 2003; 38(10):982-984. PubMedhttps://doi.org/10.1007/s00535-003-1175-yGoogle Scholar
3. Deshpande V, Zen Y, Chan JK. Konsensusförklaring om patologin vid IgG4-relaterad sjukdom. Mod Pathol. 2012; 25(9):1181-1192. PubMedhttps://doi.org/10.1038/modpathol.2012.72Google Scholar
4. Stone JH, Khosroshahi A, Deshpande V. Rekommendationer för nomenklaturen för IgG4-relaterad sjukdom och dess enskilda organsystemmanifestationer. Arthritis Rheum. 2012; 64(10):3061-3067. PubMedhttps://doi.org/10.1002/art.34593Google Scholar
5. Mahajan VS, Mattoo H, Deshpande V, Pillai SS, Stone JH. IgG4-relaterad sjukdom. Annu Rev Pathol. 2014; 9:315-347. PubMedhttps://doi.org/10.1146/annurev-pathol-012513-104708Google Scholar
6. Grados A, Vaysse T, Ebbo M, Carbonnel F, Schleinitz N. IgG4-relaterad sjukdom hos enäggstvillingar: en fallrapport. Ann Intern Med. 2017; 166(2):153-155. Google Scholar
7. Karim F, Loeffen J, Bramer W. IgG4-relaterad sjukdom: en systematisk genomgång av denna oidentifierade sjukdom inom pediatrik. Pediatr Rheumatol Online J. 2016; 14(1):18. Google Scholar
8. Stone JH, Zen Y, Deshpande V. IgG4-relaterad sjukdom. N Engl J Med. 2012; 366(6):539-551. PubMedhttps://doi.org/10.1056/NEJMra1104650Google Scholar
9. Tang SH, Lin MH, Du JS, Liu YC, Hsiao HH, Liu TC. IgG4-relaterad sjukdom med benmärgsinblandning som efterliknar multipelt myelom. Br J Haematol. 2017; 177(5):673. Google Scholar
10. Geyer JT, Niesvizky R, Jayabalan DS. IgG4 plasmacellsmyelom: nya insikter i patogenesen för IgG4-relaterad sjukdom. Mod Pathol. 2014; 27(3):375-381. Google Scholar
11. Mattoo H, Mahajan VS, Maehara T. Klonala expansion av CD4(+) cytotoxiska T-lymfocyter hos patienter med IgG4-relaterad sjukdom. J Allergy Clin Immunol. 2016; 138(3):825-838. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2015.12.1330Google Scholar
12. Carruthers MN, Park S, Slack GW. IgG4-relaterad sjukdom och lymfocytvariant hypereosinofilt syndrom: en jämförande fallserie. Eur J Haematol. 2016; 98(4):378-387. Google Scholar
13. Mattoo H, Stone JH, Pillai S. Klonalt expanderade cytotoxiska CD4(+)T-celler och patogenesen för IgG4-relaterad sjukdom. Autoimmunitet. 2017; 50(1):19-24. Google Scholar
14. Hubers LM, Vos H, Schuurman AR. Annexin A11 är måltavla för IgG4- och IgG1-autoantikroppar vid IgG4-relaterad sjukdom. Gut. 2018; 67(4):728-735. PubMedhttps://doi.org/10.1136/gutjnl-2017-314548Google Scholar
15. Perugino CA, AlSalem SB, Mattoo H. Identifiering av galectin-3 som autoantigen hos patienter med IgG4-relaterad sjukdom. J Allergy Clin Immunol. 2018. Google Scholar
16. Wallace ZS, Deshpande V, Mattoo H. IgG4-relaterad sjukdom: kliniska och laboratorieegenskaper hos etthundratjugofem patienter. Arthritis Rheumatol. 2015; 67(9):2466-2475. Google Scholar
17. Yamada K, Yamamoto M, Saeki T. New clues to the nature of immunoglobulin G4-related disease: a retrospective Japanese multicenter study of baseline clinical features of 334 cases. Arthritis Res Ther. 2017; 19(1):262. Google Scholar
18. Sato Y, Kojima M, Takata K. Systemisk IgG4-relaterad lymfadenopati: en klinisk och patologisk jämförelse med multicentrisk Castlemans sjukdom. Mod Pathol. 2009; 22(4):589-599. PubMedhttps://doi.org/10.1038/modpathol.2009.17Google Scholar
19. Cheuk W, Chan JK. Lymfadenopati vid IgG4-relaterad sjukdom: en under- och överdiagnostiserad enhet. Semin Diagn Pathol. 2012; 29(4):226-234. PubMedhttps://doi.org/10.1053/j.semdp.2012.07.001Google Scholar
20. Wick MR, O’Malley DP. Lymfadenopati i samband med IgG4-relaterad sjukdom: diagnos &amp; differentialdiagnos. Semin Diagn Pathol. 2017; 35(1):61-66. Google Scholar
21. Chang SY, Keogh KA, Lewis JE. IgG4-positiva plasmaceller i granulomatos med polyangiit (Wegeners): en klinikopatologisk och immunohistokemisk studie av 43 granulomatos med polyangiit och 20 kontrollfall. Hum Pathol. 2013; 44(11):2432-2437. PubMedhttps://doi.org/10.1016/j.humpath.2013.05.023Google Scholar
22. Menon MP, Evbuomwan MO, Rosai J, Jaffe ES, Pittaluga S. A subset of Rosai-Dorfman disease cases show increased IgG4-positive plasma cells: another red herring or a true association with IgG4-related disease?. Histopatologi. 2014; 64(3):455-459. PubMedhttps://doi.org/10.1111/his.12274Google Scholar
23. Della Torre E, Mattoo H, Mahajan VS, Carruthers M, Pillai S, Stone JH. Prevalens av atopi, eosinofili och IgE-förhöjning vid IgG4-relaterad sjukdom. Allergi. 2014; 69(2):269-272. PubMedhttps://doi.org/10.1111/all.12320Google Scholar
24. Gotlib J. Världshälsoorganisationens definierade eosinofila sjukdomar: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol. 2017; 92(11):1243-1259. Google Scholar
25. Chen YY, Khoury P, Ware JM. Markant och ihållande eosinofili i avsaknad av kliniska manifestationer. J Allergy Clin Immunol. 2014; 133(4):1195-1202. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2013.06.037Google Scholar
26. Hu Z, Boddu PC, Loghavi S. A multi-modality work-up of patients with hypereosinophilia. Am J Hematol. 2018; 93(11):1337-1346. Google Scholar
27. Chen LY, Lai EJ, Collins DR, Ostrow DN, Sreenivasan GM. En ung kvinna med episodiskt angioödem, papilledema och eosinofili. Am J Hematol. 2010; 85(2):124-127. PubMedGoogle Scholar
28. Chen LY, Wong PC, Noda S, Collins DR, Sreenivasan GM, Coupland R. Polyklonalt hyperviskositetssyndrom i IgG4-relaterad sjukdom och associerade tillstånd. Clin Case Rep. 2015; 3(4):217-226. PubMedhttps://doi.org/10.1002/ccr3.201Google Scholar
29. Khoury P. Lymphocytic-variant hypereosinophilic syndromes. The Hematologist. 2017; 14(6):6. Google Scholar
30. Mohammad N, Avinashi V, Chan E, Vallance BA, Portales-Casamar E, Bush JW. Pediatrisk eosinofil esofagit är associerad med ökade lamina propria immunoglobulin G4-positiva plasmaceller. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018; 67(2):204-209. Google Scholar
31. Chen C, Chen K, Huang X, Wang K, Qian S. Concurrent eosinophilia and IgG4-related disease in a child: a case report and review of the literature. Exp Ther Med. 2018; 15(3):2739-2748. Google Scholar
32. Clayton F, Fang JC, Gleich GJ. Eosinofil esofagit hos vuxna är associerad med IgG4 och medieras inte av IgE. Gastroenterology. 2014; 147(3):602-609. PubMedhttps://doi.org/10.1053/j.gastro.2014.05.036Google Scholar
33. Zukerberg L, Mahadevan K, Selig M, Deshpande V. Esofageal intrasquamous IgG4 deposits: an adjunctive marker to distinguish eosinophilic esophagitis from reflux esophagitis. Histopatologi. 2016; 68(7):968-976. Google Scholar
34. Wong PC, Fung AT, Gerrie AS. IgG4-relaterad sjukdom med hypergammaglobulinemisk hyperviskositet och retinopati. Eur J Haematol. 2013; 90(3):250-256. Google Scholar
35. Grados A, Ebbo M, Boucraut J. Serum immunoglobulin free light chain assessment in IgG4-relaterad sjukdom. Int J Rheumatol. 2013; 2013:426759. PubMedGoogle Scholar
36. Jawad MD, Go RS, Witzig TE, Mikhael JR, Ravindran A, Murrray DL. Pseudomonoklonal gammopati: en rapport om fyra fall. Hematologica. 2017; 102(11):e466-e469. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2017.171694Google Scholar
37. Jacobs JF, van der Molen RG, Keren DF. Relativt begränsad migration av polyklonalt IgG4 kan efterlikna en monoklonal gammopati vid IgG4-relaterad sjukdom. Am J Clin Pathol. 2014; 142(1):76-81. PubMedhttps://doi.org/10.1309/AJCP41XCVBHEQCELGoogle Scholar
38. Costa MS, Silva A, Costa L, Rodrigues TB, Lemos S, Garrido J. Immunoglobulin G4-relaterad sjukdom som efterliknar multipelt myelom. Port J Nephrol Hypert. 2018; 32(3):217-222. Google Scholar
39. Finn WG, Gulbranson R, Fisher S. Detection of polyclonal increases in immunoglobulin G4 subclass by distinct patterns on capillary serum protein electrophoresis: diagnostic pitfalls and clinical observations in a study of 303 cases. Am J Clin Pathol. 2016; 146(3):303-311. PubMedhttps://doi.org/10.1093/ajcp/aqw113Google Scholar
40. McCudden CR, Jacobs JFM, Keren D, Caillon H, Dejoie T, Andersen K. Recognition and management of common, rare, and novel serum protein electrophoresis and immunofixation interferences. Klinisk biokemi. 2017; 51:72-79. Google Scholar
41. Dispenzieri A, Gertz MA, Therneau TM, Kyle RA. Retrospektiv kohortstudie av 148 patienter med polyklonal gammopati. Mayo Clin Proc. 2001; 76(5):476-487. PubMedhttps://doi.org/10.4065/76.5.476Google Scholar
42. Zhao EJ, Carruthers MN, Li CH, Mattman A, Chen LYC.Paper presented at: ; 2018. Google Scholar
43. Engelhart S, Glynn RJ, Schur PH. Sjukdomsassociationer med isolerade förhöjningar av var och en av de fyra IgG-subklasserna. Semin Arthritis Rheum. 2017; 47(2):276-280. Google Scholar
44. Zheng M, Zhou P, Zheng K. A special subtype of POEMS syndrome: IgG4 subtype. Am J Transl Res. 2016; 8(2):588-596. Google Scholar
45. Zhu J, Wu B. Immunoglobulin G4-positivt plasmacellsmyelom. Blod. 2015; 126(19):2254. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2015-08-663492Google Scholar
46. Kamisawa T, Zen Y, Pillai S, Stone JH. IgG4-related disease. Lancet. 2014; 385(9976):1460-1471. PubMedGoogle Scholar
47. Zhang X, Hyjek E, Vardiman J. A subset of Rosai-Dorfman disease exhibits features of IgG4-related disease. Am J Clin Pathol. 2013; 139(5):622-632. PubMedhttps://doi.org/10.1309/AJCPARC3YQ0KLIOAGoogle Scholar
48. Emile JF, Abla O, Fraitag S. Revised classification of histiocytoses and neoplasms of the macrophage-dendritic cell lineages. Blood. 2016; 127(22):2672-2681. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2016-01-690636Google Scholar
49. Abla O, Jacobsen E, Picarsic J. Konsensusrekommendationer för diagnostik och klinisk behandling av Rosai-Dorfman-Destombes sjukdom. Blood. 2018; 131(26):2877-2890. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2018-03-839753Google Scholar
50. Deshpande V, Khosroshahi A, Nielsen GP, Hamilos DL, Stone JH. Eosinofil angiocentrisk fibros är en form av IgG4-relaterad systemisk sjukdom. Am J Surg Pathol. 2011; 35(5):701-706. PubMedhttps://doi.org/10.1097/PAS.0b013e318213889eGoogle Scholar
51. Estrada-Veras JI, O’Brien KJ, Boyd LC. Det kliniska spektrumet av Erdheim-Chesters sjukdom: en observationsbaserad kohortstudie. Blood Adv. 2017; 1(6):357-366. PubMedhttps://doi.org/10.1182/bloodadvances.2016001784Google Scholar
52. Sato Y, Ohshima K, Ichimura K. Ocular adnexal IgG4-related disease has uniform clinicopathology. Pathol Int. 2008; 58(8):465-470. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1440-1827.2008.02257.xGoogle Scholar
53. Bledsoe JR, Wallace ZS, Stone JH, Deshpande V, Ferry JA. Lymfom vid IgG4-relaterad sjukdom: klinisk-patologiska egenskaper i en västerländsk population. Virchows Arch. 2017; 472(5):839-852. Google Scholar
54. van de Ven A, Seidl M, Drendel V. IgG4-relaterad sjukdom vid autoimmuna lymfoproliferativa syndrom. Clin Immunol. 2017; 180:97-99. Google Scholar
55. Langan RC, Gill F, Raiji MT. Autoimmun pankreatit vid autoimmunt lymfoproliferativt syndrom (ALPS): ett får i vargkläder? Pankreas. 2013; 42(2):363-366. Google Scholar
56. Carruthers MN, Stone JH, Deshpande V, Khosroshahi A. Development of an IgG4-RD Responder Index. Int J Rheumatol. 2012; 2012:259408. PubMedGoogle Scholar
57. Wallace ZS, Khosroshahi A, Carruthers MD. En internationell valideringsstudie med flera specialiteter av IgG4-relaterade sjukdomars responder-index. Arthritis Care Res (Hoboken). 2018; 70(11):1671-1678. Google Scholar
58. Carruthers MN, Khosroshahi A, Augustin T, Deshpande V, Stone JH. Den diagnostiska nyttan av IgG4-koncentrationer i serum vid IgG4-relaterad sjukdom. Ann Rheum Dis. 2015; 74(1):14-18. PubMedhttps://doi.org/10.1136/annrheumdis-2013-204907Google Scholar
59. Culver EL, Sadler R, Simpson D. Förhöjda IgG4-nivåer i serum vid diagnos, behandlingssvar, organinvolvering och återfall i en prospektiv kohort med IgG4-relaterad sjukdom i Storbritannien. Am J Gastroenterol. 2016; 111(5):733-743. Google Scholar
60. Masaki Y, Kurose N, Yamamoto M. Cutoff-värden för IgG4 i serum och histopatologiska IgG4+ plasmaceller för diagnos av patienter med IgG4-relaterad sjukdom. Int J Rheumatol. 2012; 2012:580814. PubMedGoogle Scholar
61. Qi R, Chen LYC, Park S. Användbarhet av IgG4-nivåer i serum i en multietnisk population. Am J Med Sci. 2018; 355(1):61-66. Google Scholar
62. Wallace ZS, Mattoo H, Carruthers M. Plasmablasts as a biomarker for IgG4-related disease, independent of serum IgG4 concentrations. Ann Rheum Dis. 2015; 74(1):190-195. PubMedhttps://doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-205233Google Scholar
63. Parker AR, Carr-Smith HD. Calibration differences and the prozone phenomenon in IgG4-related disease: comment on the article by Khosroshahi et al. Arthritis Rheumatol. 2014; 66(7):1964-1965. Google Scholar
64. Khosroshahi A, Cheryk LA, Carruthers MN, Edwards JA, Bloch DB, Stone JH. Kort rapport: Spuriously low serum IgG4 concentrations caused by the prozone phenomenon in patients with IgG4-related disease. Arthritis Rheumatol. 2014; 66(1):213-217. Google Scholar
65. van der Gugten G, DeMarco ML, Chen LYC. Lösning av falska immunonefelometriska IgG-subklassmätningsdiskrepanser genom LC-MS/MS. Clin Chem. 2018; 64(4):735-742. PubMedhttps://doi.org/10.1373/clinchem.2017.282319Google Scholar
66. Chan ASY, Mudhar H, Shen SY. Serum IgG2 och vävnad IgG2 plasmacellsförhöjning vid orbital IgG4-relaterad sjukdom (IgG4-RD): potentiell användning vid bedömning av IgG4-RD. Br J Ophthalmol. 2017; 101(11):1576-1582. PubMedhttps://doi.org/10.1136/bjophthalmol-2017-310148Google Scholar
67. Dunkley L, Mudhar HS. IgG4-relaterad sjukdom som uppvisar förhöjt IgG2-serum – verklig tidslinje för IgG4-RD? Rheumatologi. 2017; 57(1):197-199. Google Scholar
68. Mattman A, Chen LYC, van der Gugten G. Comment on: IgG4-relaterad sjukdom som presenteras med förhöjt IgG2-serum – verklig tidslinje för IgG4-RD?. Rheumatology. 2018; 57(6):1126-1127. Google Scholar
69. Chari ST, Takahashi N, Levy MJ. En diagnostisk strategi för att skilja autoimmun pankreatit från bukspottkörtelcancer. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009; 7(10):1097-1103. PubMedhttps://doi.org/10.1016/j.cgh.2009.04.020Google Scholar
70. Mann S, Seidman MA, Barbour SJ, Levin A, Carruthers M, Chen LY. Erkännande av IgG4-relaterad tubulointerstitiell nefrit. Can J Kidney Health Dis. 2016; 3:34. Google Scholar
71. Moriyama M, Ohta M, Furukawa S. The diagnostic utility of labial salivary gland biopsy in IgG4-related disease. Mod Rheumatol. 2016; 26(5):725-729. Google Scholar
72. Arora K, Rivera M, Ting DT, Deshpande V. The histologic diagnosis of IgG4-related disease on small biopsies: challenges and pitfalls. Histopatologi. 2018. Google Scholar
73. Kuo TT, Chen TC, Lee LY. Sclerosing angiomatoid nodular transformation of the spleen (SANT): klinisk-patologisk studie av 10 fall med eller utan abdominal disseminerade kalcifierande fibrösa tumörer och närvaron av ett betydande antal IgG4+ plasmaceller. Pathol Int. 2009; 59(12):844-850. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1440-1827.2009.02456.xGoogle Scholar
74. Carruthers MN, Topazian MD, Khosroshahi A. Rituximab for IgG4-related disease: a prospective, open-label trial. Ann Rheum Dis. 2015; 74(6):1171-1177. PubMedhttps://doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-206605Google Scholar
75. Wallace ZS, Khosroshahi A, Jakobiec FA. IgG4-relaterad systemisk sjukdom som orsak till ”idiopatisk” orbital inflammation, inklusive orbital myosit, och trigeminusnervens engagemang. Surv Ophthalmol. 2012; 57(1):26-33. PubMedhttps://doi.org/10.1016/j.survophthal.2011.07.004Google Scholar
76. Ebbo M, Grados A, Guedj E. Usefulness of 2–fluoro-2-deoxy-D-glucose-positron emission tomography/computed tomography for staging and evaluation of treatment response in IgG4-related disease: a retrospective multicenter study. Arthritis Care Res (Hoboken). 2014; 66(1):86-96. Google Scholar
77. Masaki Y, Matsui S, Saeki T. A multi-center phase II prospective clinical trial of glucocorticoid for patients with untreated IgG4-related disease. Mod Rheumatol. 2017; 27(5):849-854. Google Scholar
78. Wang L, Zhang P, Wang M. Failure of remission induction by glucocorticoids alone or in combination with immunosuppressive agents in IgG4-related disease: a prospective study of 215 patients. Arthritis Res Ther. 2018; 20(1):65. Google Scholar
79. Masamune A, Nishimori I, Kikuta K. Randomiserad kontrollerad studie av långvarig underhållskortikosteroidbehandling hos patienter med autoimmun pankreatit. Gut. 2017; 66(3):487-494. PubMedhttps://doi.org/10.1136/gutjnl-2016-312049Google Scholar
80. Hart PA, Topazian MD, Witzig TE. Behandling av recidiverande autoimmun pankreatit med immunomodulatorer och rituximab: Mayo Clinics erfarenhet. Gut. 2013; 62(11):1607-1615. PubMedhttps://doi.org/10.1136/gutjnl-2012-302886Google Scholar
81. Yunyun F, Yu C, Panpan Z. Efficacy of cyclophosphamide treatment for immunoglobulin G4-related disease with addition of glucocorticoids. Sci Rep. 2017; 7(1):6195. Google Scholar
82. Yunyun F, Yu P, Panpan Z. Efficacy and safety of low dose mycophenolate mofetil treatment for immunoglobulin G4-related disease. Rheumatology (Oxford, England). 2018. Google Scholar
83. Khosroshahi A, Wallace ZS, Crowe JL. Internationell konsensusriktlinje om hantering och behandling av IgG4-relaterad sjukdom. Arthritis Rheumatol. 2015; 67(7):1688-1699. Google Scholar
84. Ebbo M, Grados A, Samson M. Långsiktig effekt och säkerhet av rituximab vid IgG4-relaterad sjukdom: data från en fransk landsomfattande studie av trettiotre patienter. PLoS One. 2017; 12(9):e0183844. Google Scholar
85. Stone JH, Wallace ZS, Perugino CA. En prövning av XmAb (R) 5871, en reversibel hämmare av CD19+-celler, vid IgG4-relaterad sjukdom. Arthritis Rheumatol. 2016; 68(Suppl 10)Google Scholar