Järnbristanemi är den vanligaste formen av anemi.1 Järn spelar en nyckelroll i produktionen av hemoglobin (Hb) i röda blodkroppar, vilket gör det möjligt för röda blodkroppar att effektivt transportera syre till kroppens vävnader.1,2 Anemi till följd av järnbrist kan orsaka trötthet, svaghet och andfåddhet.2 Om den inte behandlas kan järnbristanemi bli allvarlig och leda till hjärtproblem, inklusive snabb eller oregelbunden hjärtrytm, vilket senare kan leda till ett förstorat hjärta eller hjärtsvikt.2
Järnbristanemi är vanligast hos kvinnor med kraftiga menstruationscykler, kvinnor som är gravida, ammar eller nyligen har fött barn, personer som har genomgått en operation eller ett fysiskt trauma, personer med magsår eller gastrointestinala sjukdomar, inklusive celiaki, ulcerös kolit eller Crohns sjukdom, samt vegetarianer och andra personer vars kost utesluter järnrika livsmedel.3 Patienter som får blodförtunnande medel och de som har njursvikt, särskilt de som står på dialys, har en ökad risk för järnbristanemi.4
Även om orsaken till järnbrist kan identifieras och behandlas är det i allmänhet nödvändigt att behandla patienten med medicinskt järn tills bristen har korrigerats och kroppens järnnivåer har återställts.3 Terapier inkluderar oral järnbehandling och intravenös (IV) järnbehandling. IV järnbehandling kan behövas för att behandla järnbristanemi hos patienter med allvarlig järnbrist eller kronisk blodförlust, de som inte tål oralt järn, de som inte absorberar järn bra, patienter med njursvikt (särskilt de som står på dialys) eller de som får tilläggsbehandling med erytropoietin.3,4
I USA har mer än 26 miljoner människor kronisk njursjukdom (CKD).5 Anemi är vanligt hos patienter med CKD, och järnbrist är den vanligaste orsaken till anemi hos dessa patienter.6 Hos patienter med CKD är anemi förknippad med ökad sjuklighet och dödlighet,7 minskad hälsorelaterad livskvalitet och avsevärda sjukvårdskostnader8 (tabell 1).
IV-järn finns tillgängligt i ett antal preparat, bland annat järndextran (högmolekylära och lågmolekylära formuleringar), järnsackaros, järnglukonat, ferumoxytol och järnkarboxymaltos.9,10 IV järnbehandling har visat sig höja Hb-nivåerna och fylla på järndepåerna.11 Som ett komplement till behandling med erytropoesistimulerande medel (ESA) har IV järnbehandling blivit en hörnsten för att optimera Hb-statusen och minska behoven av ESA-dosering.9 Det har faktiskt visat sig att intravenöst järntillskott minskar användningen av ESA med 19 till 70 %.12
En ekonomisk analys av Medicare-berättigade med CKD i stadium 3 eller 4 och anemi visade att de patienter som inte behandlades med intravenöst järn eller med ESA:er hade betydligt högre sjukhusvistelser, inskrivningar på sjukhem och dödlighet än de patienter som behandlades med intravenöst järn eller ESA:er.8 Dessutom var de totala sjukvårdskostnaderna högre för de patienter som inte fick järninjektion eller ESA:er.8 Under det år som följde på indexkvartalet hade patienter med CKD och anemi som inte fick järninjektion eller ESA:er under indexkvartalet betydligt högre sjukvårdskostnader för alla orsaker.
I den studien uppgick de genomsnittliga årliga Medicare-ersättningarna till totalt 42 353 dollar (standardavvikelse , 52 887 dollar) per patient som inte fick järninjektion eller ESA jämfört med 34 152 dollar (SD, 30 506 dollar) för patienter som fick järninjektion och ESA, 28 654 dollar (SD, 32 068 dollar) för patienter som fick järninjektion utan ESA och 38 172 dollar (SD, 35 591 dollar) för patienter som fick ESA utan järninjektion.8 Även om oral järnbehandling inte kunde mätas i studiens databas tyder resultaten från denna analys på att behandlingar för anemi kan vara underutnyttjade hos patienter med CKD och anemi.8
Injectafer en ny, icke-extran IV järnterapi för järnbristanemi
I juli 2013 godkändes injektion av järnkarboxymaltos (Injectafer; American Regent) av den amerikanska läkemedelsmyndigheten (FDA) för behandling av järnbristanemi hos vuxna patienter med otillfredsställande svar på oralt järn eller som är intoleranta mot oralt järn och hos vuxna patienter som har icke dialysberoende CKD.10,13
Injectafer är den första icke-dextran IV järnbehandling som fått FDA-godkännande för behandling av järnbristanemi hos en varierande grupp patienter med detta tillstånd, oavsett underliggande orsak.14
Aktionsmekanism
Ferric carboxymaltose är en kolloidal järn(III)hydroxid i komplex med carboxymaltose, en kolhydratpolymer som frigör järn.13
Dosering
Ferric carboxymaltose finns tillgängligt som en 750 mg järn/15 ml engångsflaska. För patienter som väger 50 kg (110 lb) eller mer ges järnkarboxymaltos i 2 doser med minst 7 dagars mellanrum. Varje dos ges som 750 mg, för en total kumulativ dos på 1500 mg järn per kur. För patienter som väger mindre än 50 kg (110 lb) ges järnkarboxymaltos i 2 doser med minst 7 dagars mellanrum; varje dos ges som 15 mg per kilogram kroppsvikt.13
Behandling med järnkarboxymaltos kan upprepas om järnbristanemi återkommer.13
Kliniska studier
Säkerheten och effekten av injektion av järnkarboxymaltos utvärderades hos 1775 patienter med järnbristanemi i 2 randomiserade, öppna, kontrollerade kliniska studier (studie 1 och studie 2). I båda studierna administrerades järnkarboxymaltos i en dos av 15 mg per kilogram kroppsvikt, upp till en maximal engångsdos av 750 mg järn vid 2 tillfällen, åtskilda med minst 7 dagar, upp till en kumulativ dos av 1500 mg järn13 .
Sprövning 1: Järnbristanemi hos patienter som intolererar eller har ett otillfredsställande svar på oralt järn
Sprövning 1 var en randomiserad, öppen, kontrollerad klinisk studie av patienter med järnbristanemi som hade ett otillfredsställande svar på oralt järn (kohort 1) eller som var intoleranta mot oralt järn (kohort 2) under 14-dagars inkörningsperioden med oralt järn. Inklusionskriterierna före randomisering omfattade Hb <12 g/dL, ferritin ≤100 ng/mL eller ferritin ≤300 ng/mL när transferrinmättnaden var ≤30 %. Patienterna i kohort 1 randomiserades till att få järnkarboxymaltos eller oralt järn i ytterligare 14 dagar. Patienterna i kohort 2 randomiserades till att få järnkarboxymaltos eller ett annat intravenöst järn enligt standardvård (90 % av patienterna fick järnsackaros).13
I den här studien var patienternas medelålder 43 år (intervall, 18-94 år). De primära etiologierna för järnbristanemi var kraftiga livmoderblödningar (47 %) och gastrointestinala störningar (17 %).
Tabell 2 listar förändringen av Hb från baslinjen till det högsta värdet vid dag 35 eller vid tidpunkten för interventionen. Vid dag 35 visade patienter som fick järnkarboxymaltos ökningar från baslinjen av medelferritin (264,2 ± 224,2 ng/mL i kohort 1 och 218,2 ± 211,4 ng/mL i kohort 2) samt transferrinmättnad (13 % ± 16 % i kohort 1 och 20 % ± 15 % i kohort 2).13
Studie 2: Järnbristanemi hos patienter med icke dialysberoende CKD
Studie 2 var en randomiserad, öppen, kontrollerad klinisk studie hos patienter med icke dialysberoende CKD. Inklusionskriterierna omfattade Hb ≤11,5 g/dL, ferritin ≤100 ng/mL eller ferritin ≤300 ng/mL när transferrinmättnaden var ≤30 %. Studiepatienterna randomiserades till att få injektion av järnkarboxymaltos eller injektion av järnsackaros, USP (Venofer).13
Medelåldern för patienterna i studien var 67 år (intervall 19-96 år).
Baslinjen och förändringen av Hb från baslinjen till det högsta värdet mellan baslinjen och dag 56 eller tidpunkten för interventionen visas i tabell 3. Vid dag 56 visade patienter som behandlades med järnkarboxymaltos ökningar från baslinjen av medelferritin (734,7 ± 337,8 ng/mL) och transferrinmättnad (30 % ± 17 %).13
Biverkningar
I de 2 randomiserade kliniska studierna exponerades totalt 1775 patienter för injektion av järnkarboxymaltos, i en dos av 15 mg/kg kroppsvikt, och upp till en maximal engångsdos av 750 mg järn vid 2 tillfällen, åtskilda med minst 7 dagar, för en kumulativ dos av 1500 mg järn.
De biverkningar som rapporterats av ≥1 % av patienterna visas i tabell 4.
De vanligaste biverkningarna (≥2 %) förknippade med järnkarboxymaltos är illamående, hypertoni, rodnad, hypofosfatemi och yrsel.13
Varning och försiktighet
Normala studier av läkemedelsinteraktioner har inte utförts med järnkarboxymaltos.13
Kontraindikationer. Järnkarboxymaltos är kontraindicerat hos patienter som är överkänsliga mot järnkarboxymaltos eller mot någon av dess inaktiva komponenter.13
Överkänslighetsreaktioner. Allvarliga överkänslighetsreaktioner, inklusive reaktioner av anafylaktisk typ, varav vissa har varit livshotande och dödliga, har rapporterats hos patienter som fått järnkarboxymaltos. Patienterna kan uppvisa chock, kliniskt signifikant hypotoni, medvetandeförlust och/eller kollaps. Patienterna ska övervakas med avseende på tecken och symtom på överkänslighet under och efter administrering av järnkarboxymaltos i minst 30 minuter och tills de är kliniskt stabila efter avslutad infusion. Ferric carboxymaltose ska endast administreras när personal och terapier är omedelbart tillgängliga för behandling av allvarliga överkänslighetsreaktioner.13
Hypertoni. Hypertoni rapporterades hos 3,8 % av patienterna i 2 kliniska prövningar. Övergående förhöjningar av det systoliska blodtrycket, som ibland uppträdde med ansiktsrodnad, yrsel eller illamående, observerades hos 6 % av patienterna i dessa 2 studier. Dessa förhöjningar inträffade i allmänhet omedelbart efter dosering och försvann inom 30 minuter. Patienterna ska övervakas med avseende på tecken och symtom på hypertoni efter varje injektion av järnkarboxymaltos.13
Labortestförändringar. Under 24 timmarna efter administreringen av järnkarboxymaltos kan laboratorietester överskatta serumjärn och transferrinbundet järn genom att även mäta järnet i järnkarboxymaltos.13
Sjuksköterskor. Försiktighet bör iakttas vid administrering av järnkarboxymaltos till en ammande kvinna.13
Graviditet. Adekvata och välkontrollerade studier på gravida kvinnor har inte genomförts. Järnkarboxymaltos ska användas under graviditet endast om dess potentiella nytta motiverar den potentiella risken för fostret.
Pediatrisk användning. Säkerheten och effekten av järnkarboxymaltos har inte fastställts hos pediatriska patienter.13
Slutsats
FDA:s godkännande av Injectafer, en järnbehandling som inte innehåller dextran, ger ett nytt intravenöst behandlingsalternativ för patienter med järnbristanemi som inte kan använda oralt järn, de som har ett otillfredsställande svar på det eller de som har icke dialysberoende CKD.
FDA:s godkännande av injektion av järnkarboxymaltos baserades på 2 stora, randomiserade, kontrollerade kliniska studier med mer än 3500 patienter (varav 1775 behandlades med injektion av järnkarboxymaltos). De vanligaste biverkningarna (≥2 %) i samband med järnkarboxymaltos är illamående, hypertoni, rodnad, hypofosfatemi och yrsel.
- MedlinePlus. Järnbristanemi. Uppdaterad 3 mars 2013. www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000584.htm. Tillgänglig 8 november 2013.
- Mayo Clinic personal. Järnbristanemi. 4 mars 2011. www.mayoclinic.com/health/irondeficiency-anemia/DS00323. Tillgänglig den 7 november 2013.
- American Society of Hematology. Iron deficiency anemia. www.hematology.org/patients/blood-disorders/anemia/5263.aspx. Tillgänglig den 11 november 2013.
- Cleveland Clinic. Intravenös järntillskott. Översatt den 1 mars 2010. http://my.clevelandclinic.org/disorders/anemia/hic_intravenous_iron_supplementation. aspx. Tillgänglig 11 november 2013.
- Coresh J, Selvin E, Stevens LA, et al. Prevalence of chronic kidney disease in the United States. JAMA. 2007;298:2038-2047.
- Gotloib L, Silverberg D, Fudin R, Shostak A. Järnbrist är en vanlig orsak till anemi vid kronisk njursjukdom och kan ofta korrigeras med intravenöst järn. J Nephrol. 2006;19:161-167.
- Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI); National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease (KDOQI:s riktlinjer för klinisk praxis och rekommendationer för klinisk praxis för anemi vid kronisk njursjukdom). Am J Kidney Dis. 2006;47(5 suppl 3):S1-S146.
- Knight TG, Ryan K, Schaefer CP, et al. Kliniska och ekonomiska resultat hos Medicare-förmånstagare med kronisk njursjukdom i stadium 3 eller 4 och anemi: roll för intravenös järnbehandling. J Manag Care Pharm. 2010;16:605-615.
- Krikorian S, Shafai G, Shamim K. Managing iron deficiency anemia of CKD with IV iron. US Pharm. 2013;38:22-26.
- Brooks M. FDA godkänner Injectafer för järnbristanemi. Medscape Medical News. August 1, 2013. www.medscape.com/viewarticle/808800. Tillgänglig den 4 november 2013.
- Van Wyck DB, Roppolo M, Martinez CO, et al; for the United States Iron Sucrose (Venofer) Clinical Trials Group. En randomiserad, kontrollerad studie som jämför IV-sukrose med oralt järn hos anemiska patienter med icke dialysberoende CKD. Kidney Int. 2005; 68:2846-2856.
- Shander A, Spence RK, Auerbach M. Can intravenous iron therapy meet the unmet needs created by the new restrictions on erythropoietic stimulating agents? Transfusion. 2010;50:719-732.
- Injectafer (injektion av järnkarboxymaltos) . Shirley, NY: American Regent, Inc; 2013.
- Vifor Pharma. Injectafer erhåller amerikanskt FDA-godkännande för behandling av järnbristanemi. Pressmeddelande. 26 juli 2013. www.viforpharma.com/en/Media/media releases/2013/20130726_injectafer-us-approval.php. Tillgänglig den 11 november 2013
.