Introduktion till COSMIC

COSMIC, Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer, som drivs av Wellcome Trust Sanger Institute, är en av de största och mest omfattande resurserna för att utforska effekterna av somatiska mutationer i cancer hos människor. Den är resultatet av ett omfattande arbete med att ta fram data från experter och presenterar data från tusentals publikationer och många viktiga storskaliga cancergenomiska dataset. COSMIC fungerar som huvudportal för minst fyra viktiga projekt eller resurser: COSMIC – Catalogue Of Somati Mutations In Cancer, Cancer Gene Census, Cell Lines Project och COSMIC-3D. Akademiska användare kan använda och ladda ner (med registrering) data gratis, så länge de inte vidaredistribuerar data och godkänner licensvillkoren. För vinstdrivande användare måste de betala en avgift för att ladda ner COSMIC. Dessa resurser ger tillgång till en mycket rik uppsättning data, visualiseringar och tolkningar för att förstå cancermutationer och cancergener.

COSMIC-databasen

För att bläddra i COSMIC kan du helt enkelt navigera till huvudsidan och söka efter en gen, cancertyp, mutation, etc i sökrutan. För att illustrera detta kommer vi att undersöka resultaten för en enskild gen. Skriv BRAF i sökgränssnittet och tryck på enter. I skrivande stund gav denna sökterm resultat för 1 gen, 826 mutationer, 49 cancerformer, 226 prover, 1575 Pubmed-citeringar och 0 studier (se flikarna för resultat). Observera att COSMIC innehåller resultat för nästan 300 000 testade prover och över 50 000 mutationer i BRAF.

Om vi väljer BRAF-resultatet returnerar COSMIC en detaljerad sida med följande: genresuméer, länkar till andra COSMIC-resurser (t.ex. Census-gener, Hallmark-gener etc.), externa länkar, läkemedelsresistens, vävnadsdistribution, visning av genomwebbläsaren, mutationsdistribution, varianter och referenser. Vi kommer att titta på några få av dessa avsnitt. Först tittar vi på avsnittet Översikt. Längs toppen av det här avsnittet finns flera användbara ikoner. Ikonen ”Census gene” talar om för oss att BRAF är en känd cancergen enligt Gene Census (se nedan). De tre följande ikonerna talar om att det också är en ”Expert curated gene”, att mutationsexperiment på möss stöder att BRAF är en cancergen, och slutligen att BRAF är en ”Cancer Hallmark”-gen. Efter dessa ikoner finns många fler detaljer om BRAF inklusive koordinater, synonymer, länk till COSMIC-3D (se nedan) med mera.

Nästan, låt oss undersöka genvyn. Histogrammet över frekvensen av mutationer (substitutioner) visar en mycket dramatisk ”hotspot” av mutationer vid position 600 (t.ex. p.V600E). Håll musen över denna del av histogrammet för att se detaljer. Detta är en mycket välkänd drivkraftsmutation i flera typer av cancer.

Navigera slutligen till avsnittet ”Tissue distribution”. Sortera tabellen efter ”Punktmutationer” -> ”% muterade”. Lägg märke till att cancer i sköldkörteln och hudcancer (t.ex. melanom) är de cancerformer som är överlägset mest konsekvent muterade på BRAF-genlokus (observera att NS betyder ”not specified”). En undergrupp av prover uppvisar också kopianummervariationsvinster (CNV) och uppreglerat uttryck. I allmänhet tenderar vissa gener med övervägande mutationer att förknippas med cancer av visst ursprung. Det finns dock många undantag från detta påstående och vissa gener (t.ex, TP53) är allmänt muterade i många olika cancertyper.

Cancer Gene Census

Cancer Gene Census (CGC) är ett pågående arbete för att katalogisera de gener för vilka mutationer (somatiska eller germina) har orsakats av cancer. Den ursprungliga räkningen och analysen publicerades i Nature Reviews Cancer av Futreal et al. 2004, men den fortsätter att uppdateras regelbundet. CGC betraktas allmänt som en definitiv förteckning över cancergener (tumörsuppressorer och onkogener). Navigera till Cancer Gene Census från rullgardinsmenyn ”Projects” som finns på alla COSMIC-sidor. Denna sida är indelad i tre huvudavsnitt: Cancer Gene Census, Breakdown och Abbreviations (förkortningar). I det första avsnittet visas en enkel tabell med alla gener från Cancer Gene Census.

För att illustrera detta kan vi undersöka ABL1 (den tredje genen i tabellen). I de fyra första kolumnerna finns genens beskrivande namn, länkar till dess COSMIC- och Entrez-gen-sidor och genomisk region med länkar till COSMIC- och Ensembl Browser-vyer. Andra kolumner talar om att ABL1 finns på kromosombandet 9q34.1, som är känt för att vara somatiskt muterat i CML, ALL och T-ALL. Den fungerar som en onkogen och som en genfusionspartner. I själva verket är ABL1 en del av den kanske mest kända cancerfusionen, BCR-ABL, produkten av Philadelphiakromosomrearrangemanget. Denna fusion definierar och driver nästan alla fall av CML, och upptäckten av den ledde till ett av de mest framgångsrika exemplen på riktad terapi (Imatinib). Om du vill veta mer om ABL1:s roll i cancer väljer du ikonen ”Census Hallmark”. Ett ”Hallmark” är en hänvisning till Hanahan och Weinbergs (2000) seminariedokument, uppdaterat 2011, där de föreslog att alla cancerformer har sex (numera tio) gemensamma drag (hallmarks) som förklarar omvandlingen av normala celler till elakartade cancerceller. Kuratorerna för Cancer Gene Census har försökt att tilldela varje cancergen i registret ett eller flera av dessa kännetecken. Grafiken visar vilka kännetecken som främjas (gröna staplar) eller undertrycks (blå staplar) av ABL1. I det här fallet antas ABL1 främja proliferativ signalering, förändring av cellulär energi, genominstabilitet, angiogenes, invasion och metastasering samt undertrycka programmerad celldöd.

Anmärkning: Du måste registrera dig hos COSMIC för att kunna ladda ner hela Cancer Gene Census. Du kan sedan ladda denna fil i R och använda linux commandline eller någon annan metod för att fastställa listan över TSG och onkogener som för närvarande är dokumenterade i CGC.