Kliniska egenskaper och resultat av Richter-transformation: erfarenhet av 204 patienter från ett enda center

Abstract

Naturhistorien, prognostiseringen och den optimala behandlingen av Richter-transformationer som utvecklats från kronisk lymfatisk leukemi (CLL) är inte väl definierade. Vi rapporterar de kliniska egenskaperna och resultaten av en stor serie biopsibekräftade Richter-transformationer (diffust storcelligt B-cellslymfom eller höggradigt B-cellslymfom, n=204) fall som diagnostiserats från 1993 till 2018. Efter en medianuppföljning på 67,0 månader var den totala medianöverlevnaden (OS) 12,0 månader. Patienter som inte fått någon tidigare behandling för CLL hade betydligt bättre OS (median 46,3 vs 7,8 månader; P<0,001). Patienter med förhöjt laktatdehydrogenas (median 6,2 vs 39,9 månader; P<0,0001) eller TP53-störning (median 8,3 vs 12,8 månader; P=0,046) hade sämre OS än de utan. Mutation i genen för immunoglobulin tunga kedjans variabla region, ursprungscell, Myc/Bcl-2 dubbeluttryck och MYC/BCL2/BCL6 double-/triple-hit-status var inte associerade med OS. I multivariabel Cox-regression var förhöjt laktatdehydrogenas , tidigare KLL-behandling (HR 2,0, 95 %CI: 1,2-3,5; P=0,01) och högre ålder (HR 1,03, 95 %CI: 1,01-1,05; P=0,01) associerade med sämre OS. Tjugofyra (12 %) patienter genomgick stamcellstransplantation (20 autologa och 4 allogena) och hade en medianöverlevnad efter transplantation på 55,4 månader. Sammanfattningsvis är det övergripande resultatet av Richter-transformationen dåligt. Richtertransformation som utvecklas hos patienter med obehandlad KLL har betydligt bättre överlevnad. Stamcellstransplantation kan gynna utvalda patienter.

Introduktion

Richtertransformation (RT) avser omvandling av kronisk lymfatisk leukemi (CLL) till ett aggressivt lymfom. Den beskrevs för första gången av dr Maurice Richter 1928 med ett snabbt dödligt fall av ”retikulärt cellsarkom i lymfkörtlarna” som uppstod i bakgrunden av ”lymfatisk leukemi”.1 RT uppvisar diffust storcelligt B-celligt lymfom (DLBCL) i över 90 % av fallen och klassiskt Hodgkinlymfom i 5 % eller mindre. Incidensen av RT av DLBCL-typ är cirka 0,5-1 % per år hos nydiagnostiserade KLL-patienter,2 och den totala prevalensen av RT är cirka 2-10 % hos KLL-patienter enligt flera publicerade studier.53 De rapporterade riskfaktorerna som är förknippade med RT är bland annat: avancerat stadium, stora lymfkörtlar (> 3 cm), omuterad gen för immunoglobulin tunga kedjans variabla region (IGHV), del(17p), TP53-mutation, NOTCH1-mutation och stereotyp B-cellsreceptor (BCR).1162

Kliniskt sett presenterar sig RT ofta aggressivt med snabbt växande lymfadenopati, framträdande konstitutionella symtom (feber, nattsvettningar och oavsiktlig viktminskning), förhöjt LDH och frekvent extranodal vävnadsinblandning.3 Behandling av RT har varit en utmaning. Den standard R-CHOP-regim som används för behandling av de novo DLBCL har begränsad effekt vid RT av DLBCL-typ.12 Högre intensitet i kemoterapin förbättrar inte resultaten.1813 Stamcellstransplantation (SCT) har studerats vid RT och tycks vara förknippad med relativ långtidsöverlevnad i utvalda fall.2319 Sammantaget har RT en dålig prognos, med en medianöverlevnad på endast 1-2 år.53

Landskapet för behandling av KLL har förändrats dramatiskt i och med framväxten av flera nya målinriktade medel, t.ex. Brutons tyrosinkinas (BTK)-hämmare ibrutinib och acalabrutinib, fosfoinositid 3-kinas δ (PI3Kδ)-hämmare idelalisib och duvelisib samt B-cell lymfom 2 (BCL-2)-hämmaren venetoclax. Det är oklart om dessa nya medel påverkar risken, prognosen och hanteringen av RT. Vid de novo DLBCL har de prognostiska rollerna av ursprungscell (COO), dubbeluttryck av Myc och Bcl-2 samt MYC-, BCL2- och/eller BCL6-genrearrangemang varit välkända2924. Den potentiella effekten av dessa molekylära markörer på utfallet av RT av DLBCL-typ har dock inte studerats väl.

I den här studien rapporterar vi de kliniska egenskaperna, behandlingsmönstret och utfallet av en stor serie RT-patienter (n=204) från ett enda center under mer än två decennier, inklusive eran av nya agenter (från 2012 till idag). Den potentiella prognostiska effekten av tidigare CLL-behandling samt CLL- och RT-relaterade molekylära markörer undersöktes också.

Metoder

Patienter

Denna studie godkändes av Mayo Clinic Institutional Review Board. Alla patienter identifierades från Mayo Clinics CLL-databas som omfattar konsekutiva CLL-patienter som utvärderats inom divisionen för hematologi vid Mayo Clinic, Rochester, MN, USA. 31302 CLL-patienter som utvecklade biopsibevisad RT mellan april 1993 och april 2018 identifierades från databasen. I den här studien låg fokus på RT till DLBCL (inklusive höggradigt B-cellslymfom, såsom dubbel-/trippel-hit-lymfom som nu är känt som höggradigt B-cellslymfom med MYC- och BCL2- och/eller BCL6-rearrangemang); transformationer till Hodgkinlymfom eller annan histologi var uteslutna. Kliniska, patologiska och molekylära egenskaper och all behandlingsinformation under CLL-fasen abstraherades från databasen. Kliniska, patologiska och molekylära egenskaper, behandlingsförlopp, kliniskt svar på behandlingen enligt behandlande läkare och överlevnadsinformation efter RT sammanställdes genom journalgranskning. Vid IHC var gränsvärdet för positivitet 40 % för Myc och 50 % för Bcl-2. Vår institution började rutinmässigt testa för Myc-uttryck med IHC och MYC-rearrangemang med FISH i alla DLBCL-fall 2012; därför saknar vi information om IHC- samt FISH-resultat hos patienter som diagnostiserats med RT före detta.

Statistisk analys

Datumet datum då RT-diagnosen ställdes definierades som datumet för den biopsi som ledde till den patologiska diagnosen RT. Tiden till transformation definierades som tiden från CLL-diagnos till RT-diagnos. Total överlevnad (OS) definierades som tiden från RT-diagnos till dödsfall av någon orsak. Uppgifter om tid till händelse analyserades med hjälp av Kaplan-Meier-metoden. Cox proportional hazard-modeller användes för att analysera sambanden mellan OS och olika faktorer. P<0,05 ansågs vara statistiskt signifikant. Alla statistiska analyser utfördes i SAS 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA).

Resultat

Kliniska egenskaper i den kroniska lymfatiska leukemifasen

Totalt 204 patienter med KLL som utvecklade RT identifierades. Grundläggande egenskaper vid CLL-diagnosen visas i den kompletterande onlinetabellen S1. Medianåldern vid CLL-diagnosen var 62 år (intervall 22-85) och 148 (72,5 %) var män. Sjuttioen (71,0 %) av 100 testade patienter hade omuterad IGHV. CLL FISH upptäckte del(17p) hos 33 (25,4 %), del(11q) hos 18 (13,8 %) och trisomi 12 hos 19 (14,6 %) av 130 patienter. Fyrtiosju (66,2 %) av 71 patienter hade hög eller mycket hög risk enligt CLL-IPI-poäng (≥4).

Kliniska egenskaper vid Richter transofrmationsdiagnos

Mediantiden till transformation var 4,7 år (intervall 0-34,5) (tabell 1). Före RT fick 69 (33,8 %) patienter ingen behandling för KLL, 108 (52,9 %) fick enbart kemoimmunoterapi (CIT) och 27 (13.2 %) fick minst ett nytt medel (idelalisib, ibrutinib eller venetoclax) för KLL. 19 patienter fick CIT tidigare och utvecklade RT på nya medel (17 ibrutinib, 1 idelalisib, 1 venetoclax), 6 patienter fick nya medel tidigare och utvecklade RT på efterföljande behandling (1 rituximab-bendamustin, 3 rituximab-kortikosteroid, och 2 rituximab ensamt), och 2 andra patienter utvecklade RT på frontline ibrutinib. Medianen för linjer av KLL-behandling före RT var 2 (intervall 0-13).

Tabell 1. Kliniska egenskaper vid Richter-transformationsdiagnosen hos 204 patienter.

Trettiotre patienter diagnostiserades med RT före 2002 (då rituximab inte var rutinmässigt tillgängligt), 70 patienter diagnostiserades mellan 2002 och 2011, och 101 patienter diagnostiserades 2012 eller senare (då ibrutinib hade blivit tillgängligt). Medianåldern vid RT-diagnosen var 69 år (intervall 30-88). Sextiotvå (49,6 %) av 125 patienter hade skrymmande sjukdom (≥ 5 cm). COO enligt Hans algoritm var germinal center B-cell-liknande (GCB) och icke-GCB hos 31 av 100 (31,0 %) respektive 69 av 100 (69,0 %) patienter. Myc och Bcl-2 var positiva med IHC i 31 av 43 (72,1 %) respektive 83 av 103 (80,6 %) fall. 27 av 56 (48,2 %) var dubbeluttryckare. MYC-, BCL2- och BCL6-rearrangemang var positivt genom FISH i 18 av 68 (26,5 %), 10 av 34 (29,4 %) respektive 4 av 31 (12,9 %) fall; 8 av 66 (12,1 %) var dubbel-/trippelutslag. Fyrtiofem (34,4 %) av 131 patienter hade del(17p) eller TP53-mutation, dvs. TP53-störning. CLL och RT var klonalt obesläktade hos 9 (42,9 %) av 21 patienter.

Richtertransformationsbehandling och resultat

Mönstret för första linjens behandling av RT visas i tabell 2. Den vanligaste första linjens behandling var en R-CHOP-liknande regim (n=114, 65,5 %). Tolv (6,9 %) patienter fick platina eller högdos kemoterapi innehållande cytarabin. 21 (12,1 %) patienter fick annan kemoterapi (6 med DA-EPOCH-R-liknande regim, 15 med andra inklusive ProMACE-CytaBOM, R-CEPP, infusionell CDE, R-CVP, R-bendamustin, R-gemcitabin/prednison, högdos metotrexatbaserad regim). Nitton (10,9 %) patienter fick nya medel: ibrutinib (n=4), venetoclax (n=1), ibrutinib plus venetoclax (n=3), pembrolizumab (n=7), pembrolizumab plus ibrutinib (n=1), CD19-monoklonal antikropp (n=1), everolimus (n=1), everolimus plus panobinostat (n=1). Åtta (4,6 %) patienter fick palliativ behandling definierad som rituximab, kortikosteroider, strålbehandling, ensamma eller i kombination.

Tabell 2. Första linjens behandlingsmetoder för Richtertransformation (RT) hos patienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL).

Kliniskt svar (bedömt av behandlande läkare) på första linjens behandling var fullständigt svar (CR) hos 54 (36,0 %), partiellt svar (PR) hos 37 (24,0 %), stabil sjukdom (SD) hos 18 (12,0 %) och progressiv sjukdom (PD) hos 42 (28,0 %) av 150 patienter. Medianuppföljningen efter RT var 67,0 månader, och det fanns totalt 150 dödsfall. Medianvärdet för OS efter RT-diagnosen var 12,0 månader (figur 1A).

Figur 1. Övergripande överlevnad (OS) efter Richter-transformation (RT)-diagnosen för hela kohorten och efter tidigare behandlingsstatus för kronisk lymfatisk leukemi (CLL). (A) OS för alla patienter. (B) OS efter tidigare CLL-behandlingsstatus. (C) OS efter tidsmässigt förhållande mellan CLL och RT hos patienter med tidigare obehandlad CLL. (D) OS efter behandlingslinjer hos patienter med tidigare behandlad KLL. (E) OS efter tidigare CLL-behandlingskategori.

Överlevnad efter kliniska och molekylära faktorer och behandling sammanfattas i tabell 3. Median OS var signifikant bättre hos patienter som inte fått någon KLL-behandling än hos patienter som fått någon KLL-behandling, med en median OS på 46,3 jämfört med 7,8 månader (P<0,001) (Figur 1B). Bland de 69 patienter som inte fick någon CLL-behandling hade 31 patienter samtidig CLL och RT (dvs. RT-diagnos inom 3 månader efter CLL-diagnosen), med en OS i median på 66,9 månader; hos de övriga 38 patienterna med sekventiell CLL och RT (mediantid till omvandling 55,5 månader) var OS i median 29,4 månader (P=0,25) (Figur 1C). Bland de 135 patienter som hade fått behandling för KLL hade patienter med endast en linje av KLL-behandling (n=31) en tendens till bättre OS jämfört med patienter med två eller fler linjer av KLL-behandling (n=104), med en median OS på 15,3 jämfört med 5,8 månader (P=0,09) (Figur 1D). Patienter som endast fick CIT och de som fick minst ett nytt medel mot KLL hade en median OS på 7,1 respektive 12,0 månader (P=0,28) (figur 1E).

Tabell 3.Median total överlevnad (OS) efter Richter transformation (RT)-diagnos efter kliniska egenskaper vid RT-diagnos eller första linjens behandlingsmetod för RT.

Det fanns ingen signifikant skillnad i median OS mellan yngre (ålder≤65) och äldre (ålder>65) RT-patienter, med en median OS på 13,3 jämfört med 11,3 månader (P=0,07) (Figur 2A). Patienter med förhöjt LDH hade sämre OS jämfört med patienter med normalt LDH, med ett median OS på 6,2 jämfört med 39,9 månader (P<0,0001) (Figur 2B). Bulky disease (nodal storlek ≥5 cm) var inte förknippad med sämre OS (median OS på 8,0 vs. 14,6 månader; P=0,13) (Online Supplementary Figure S1). Patienter med TP53-avbrott hade sämre OS än de som inte hade det (median OS 8,3 vs. 12,8 månader; P=0,046) (figur 2C). Andra molekylära egenskaper, inklusive IGHV-mutation (Online Supplementary Figure S2), DLBCL COO (Online Supplementary Figure S3), Myc/Bcl-2 dubbeluttryck (Figur 2D), MYC/BCL2/BCL6 dubbel-/triple-hit-status (Online Supplementary Figure S4) och CLL och RT klonförhållande (Online Supplementary Figure S5) påverkade inte RT-överlevnaden.

Figur 2. Övergripande överlevnad (OS) efter Richter-transformation (RT)-diagnos efter kliniska och molekylära faktorer. (A) OS efter ålder vid RT-diagnosen. (B) OS efter laktatdehydrogenas (LDH) vid RT-diagnosen. (C) OS enligt TP53-status. (D) OS enligt Myc och Bcl-2 double expression status.

I en multivariabel Cox-regressionsmodell undersökte vi sambandet mellan ålder (kontinuerlig), LDH (normal vs. förhöjd), tidigare CLL-behandling (obehandlad vs. behandlad) och TP53 disruption med RT-överlevnad; vi fann att förhöjd LDH (HR 2,3, 95 %CI: 1,3-4,1; P=0.01), tidigare CLL-behandling (HR 2,0, 95%CI: 1,2-3,5; P=0,01) och i mindre utsträckning högre ålder (HR 1,03, 95%CI: 1,01-1,05; P=0,01), men inte TP53-störning (HR 1,3, 95%CI:0,8-2.1; P=0,31), var associerade med sämre OS.

Patienter som behandlades med en R-CHOP-liknande regim (n=114) hade en median OS på 15,3 månader (Online Supplementary Figure S6). Patienter som behandlades med platina eller högdos kemoterapi innehållande cytarabin (n=12) hade en median OS på 14,6 månader (P=0,82 jämfört med R-CHOP-liknande). Patienter som behandlades med annan kemoterapi (n=21) hade en median OS på 12,8 månader (P=0,66 jämfört med R-CHOP-liknande). De 19 patienter som fick nya medel som första linjens RT-behandling hade en median OS på 10,9 månader (P=0,12 jämfört med R-CHOP-liknande). Median OS för patienter som fick palliativ behandling (n=8) var 6,1 månader (P=0,01 jämfört med R-CHOP-liknande).

Efter att ha uppnått PR eller bättre genomgick 24 (11,8 %) patienter SCT: 20 autologa och 4 allogena. Detaljer om de kliniska egenskaperna hos de 24 patienterna som genomgick SCT visas i Online Supplementary Table S2. Medianåldern vid RT-diagnosen var 62 år (intervall 41-73). Tio patienter hade inte fått någon tidigare KLL-behandling. Nitton patienter uppnådde PR eller bättre med 1-2 behandlingslinjer innan de gick vidare till SCT. Mediantiden från RT-diagnos till SCT var 6 år.8 månader (intervall 3,3-42,3). Ingen av de fyra allogena SCT-patienterna dog även om uppföljningen efter SCT fortfarande var relativt kort för tre av dem (figur 3A). Tretton av de 20 autologa SCT-patienterna hade en överlevnad efter SCT som var längre än två år (figur 3A). Totalt sett hade de 24 SCT-patienterna en medianöverlevnad efter SCT på 55,4 månader (figur 3B).

Figur 3.Överlevnadsutfall för de 24 patienter med Richter-transformation (RT) som genomgick stamcellstransplantation (SCT). (A) Swimmers plot som visar tiden från RT-diagnos till SCT (blått) och överlevnad efter SCT (rött; siffrorna anger överlevnad efter SCT i månader). (B) Överlevnad efter SCT för alla patienter som genomgick SCT. CI: Confidence Interval.

Diskussion

Av så vitt vi vet är detta den största serien av KLL-patienter med biopsibevisad RT av DLBCL-typ med lång uppföljning. Våra resultat visade att patienter med DLBCL-typ RT totalt sett hade en dålig prognos med en median OS på endast 12 månader. Patienter med RT som inte fått någon tidigare CLL-behandling hade en betydligt bättre OS, med en median OS på cirka fyra år.

Vår singulära upptäckt är att patienter som inte fått någon tidigare CLL-behandling hade ett gynnsamt resultat. Ytterligare bevis för detta resultat gavs i en tidigare fas II-studie av a-tumumumab i kombination med CHOP för nydiagnostiserad RT, där patienter som inte fått någon tidigare CLL-behandling hade signifikant bättre OS (median obehandlat vid 24 månader jämfört med ca 6 månader).32 En nyligen genomförd studie av RT i det danska nationella CLL-registret (över 8 år med flera olika histologier) visade också på liknande resultat, med ett median-OS på 6,16 år hos patienter med obehandlad KLL jämfört med 1,49 år hos patienter med behandlad KLL11 . De observerade OS-skillnaderna i dessa studier kan bero på olika biologi hos obehandlade patienter. Utöver detta resultat hade RT-patienter som endast fick en linje av CLL-behandling en tendens till bättre OS jämfört med dem som fick två eller fler linjer av tidigare CLL-behandlingar i vår studie, och två andra studier visade också att färre linjer av tidigare CLL-behandling var förknippade med bättre RT-överlevnad,1918 vilket stödjer hypotesen att färre behandlingar av CLL kan vara förknippade med mindre kemoresistens hos RT. Noterbart är att patienter som diagnostiserades med KLL och RT inom tre månader (definierat som samtidig RT) hade ett särskilt gynnsamt resultat, med en medianöverlevnad på cirka sex år. Vi misstänker att de samtidiga RT-fallen med större sannolikhet var klonalt obesläktade (till KLL) och liknar de novo DLBCL. Denna aspekt motiverar framtida studier. Baserat på våra data kan patienter med samtidig RT gynnas av den typiska terapin för de novo DLBCL.

TP53-förstöring (dvs. del(17p) och/eller TP53-mutation) var förknippad med en sämre prognos för RT i den univariata analysen, vilket stämmer överens med ett antal tidigare studier. 343218128 Noterbart är att TP53-förstöring inte var någon oberoende prognostisk faktor för OS i den multivariabla analysen i vår studie. Rossi et al. visade att TP53-avbrott var en oberoende prognostisk faktor för RT-överlevnad.8 Fyra andra studier testade inte för somatisk TP53-mutation och rapporterade inkonsekventa resultat när det gäller den oberoende prognostiska rollen av del(17p).3433128 Med tanke på att endast 27 (13 %) av våra patienter genomgick testet för somatisk TP53-mutation, underskattade vi troligen andelen RT-patienter som hade TP53-avbrott, och kan därmed ha underskattat den negativa effekten av denna molekylära abnormitet på RT-utfallet i vår kohort.

De prognostiska rollerna av COO-, dubbeluttrycks- och dubbelhit-status i de novo DLBCL har varit väl etablerade.2924 I denna studie fann vi att dessa molekylära markörer inte var prognostiska för RT-överlevnad. Eyre et al. visade faktiskt att COO- och Myc-uttrycksstatus inte påverkade RT-överlevnaden i O-CHOP-studien,32 och Fidai et al. visade att MYC- och/eller BCL2-genförändringar inte påverkade RT-utfallet i en retrospektiv studie.33 RT och de novo DLBCL är troligen olika sjukdomar med tanke på de kända distinkta genomiska avvikelserna,355 och effekterna av COO- och dubbeluttryckar-/dubbelhit-status kan därför vara olika. Vi bör notera att molekylära karakteriseringar av COO- och double expressor/double-hit-status var ofullständiga i vårt dataset, och tolkningen av dessa resultat bör göras med försiktighet.

Inom andra relevanta prognostiska faktorer var äldre ålder och förhöjd LDH förknippade med sämre OS i RT, vilket stämmer överens med data från MD Anderson.19 Klonsamband mellan CLL och RT rapporterades vara en kritisk prognostisk faktor, med ett mycket bättre resultat i klonalt obesläktad RT.368 På grund av svårigheten att erhålla parade CLL- och RT-prover (vid RT-diagnosen) och avsaknad av universell bedömning i vår kliniska rutinpraxis har vi endast ett begränsat antal fall (<5 %) där klonsambandet mellan CLL och RT har rapporterats. Denna svårighet stämmer överens med kliniska erfarenheter som delas mellan flera olika akademiska centra. Även om vi inte såg något statistiskt signifikant samband mellan klonalt förhållande och RT-överlevnad ska detta inte tas som ett bevis som går emot tidigare studier. CLL IGHV-mutationsstatus var inte associerad med RT-överlevnad i vår studie. Tidigare studier var inkonsekventa när det gäller den prognostiska betydelsen av CLL IGHV-mutation för RT-överlevnad, med ett positivt samband rapporterat i två studier (den ena endast i univariat analys, den andra med endast 16 RT-patienter)3411 men inte i andra188 . Det är fortfarande oklart om CLL IGHV-mutationsstatus är associerad med utfallet av RT.

I vår kohort hade RT-patienter som utsattes för minst en ny substans (främst ibrutinib) för behandling av CLL en median OS på 10,9 månader, vilket är likvärdigt med dem vars CLL behandlades med enbart CIT, och jämför sig väl med tidigare data.3937 Ett antal studier har visat att RT som utvecklades på nya substanser hade dåligt utfall, med en median OS på cirka 2-3,5 månader om den utvecklades på ibrutinib3937 och cirka 12 månader om den utvecklades på venetoclax.40 I dessa studier behandlades RT främst med R-CHOP- eller R-EPOCH-liknande regimer. För våra RT-patienter som tidigare exponerats för nya medel för KLL behandlades cirka två tredjedelar med nya medel (t.ex. pembrolizumab, ibrutinib och venetoclax etc.) och endast en tredjedel behandlades med R-CHOP-liknande eller annan kemoterapi i första linjen. Effekten av nya medel vid behandling av RT har rapporterats i ett antal studier.4641 Till exempel visade pembrolizumab uppmuntrande effekt hos patienter med RT, särskilt de som tidigare exponerats för ibrutinib.43 Nivolumab i kombination med ibrutinib och pembrolizumab i kombination med umbralisib och ublituximab visade också uppmuntrande aktivitet vid behandling av RT.4745 Utöver ovanstående studier har BTK-hämmare (NCT03899337), PI3K-hämmare (NCT03884998) och/eller venetoclax (NCT03054896) baserade kombinationsregimer (med eller utan kemoterapi) och andra medel såsom det immunmodulerande läkemedlet lenalidomid (NCT03113695, NCT02005289), konstruerad anti-CD19 monoklonal antikropp MOR208 (NCT02005289) och CD3/CD19 bispecifik antikropp blinatumumab (NCT03121534, NCT03931642) testas aktivt i kliniska prövningar för RT. T-celler med chimär antigenreceptor (CAR) visar sig också vara lovande när det gäller att förbättra resultatet av RT48 och testas vidare i kliniska prövningar (NCT03484702). Sammantaget verkar nya medel (t.ex. pembrolizumab/nivolumab, ibrutinib och venetoclax) vara mycket rimliga val för patienter som utvecklar RT samtidigt som de får något av de målinriktade medlen (t.ex. ibrutinib, venetoclax, idelalisib) för KLL. Det är dock viktigt att notera att trots lovande resultat från flera studier,4841 behövs det helt klart ytterligare förbättringar för att öka effekten och välja ut optimala patienter för olika nya medel.

Patienter som genomgick SCT (n=24, 11,8 %) i vår kohort hade överlag ett gynnsamt utfall, med en medianöverlevnad efter SCT på 55,4 månader. SCT:s roll i RT-hanteringen har undersökts tidigare.2219 I MD Anderson-kohorten kunde 20 (13,5 %) av 148 RT-patienter gå vidare till SCT (3 autologa, 17 allogena), och sju patienter som genomgick allogen SCT för konsolidering hade ett gynnsamt resultat med en treårig OS på 75 %.19 En retrospektiv studie av European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) visade att SCT efter remittering kan vara till nytta för en undergrupp av RT-patienter, med en treårig OS på 59 % för autolog SCT och 36 % för allogen SCT.20 Två nyligen genomförda studier på en enda institution rapporterade också ett något gynnsamt resultat av allogen SCT hos RT-patienter, med ett tvåårigt OS på 44 % i den ena studien och ett fyraårigt OS på 50 % i den andra.2221 Sammantaget tyder dessa data på att utvalda RT-patienter kan ha nytta av SCT. Man bör vara medveten om den potentiella selektionsbias när man tolkar uppgifterna, t.ex. måste patienterna vara relativt unga och i gott skick för att gå vidare till SCT. Till exempel fick 10 av de 24 patienterna i vår SCT-kohort ingen tidigare KLL-behandling; patienterna var relativt yngre och de flesta patienterna uppnådde ett gynnsamt svar med 1-2 linjer av RT-behandling och gick sedan vidare till SCT. Vi använde betydligt fler autologa (n=20) än allogena (n=4) SCT. Medan allogena SCT riktar sig mot både CLL- och RT-kloner, utrotar en autolog SCT i första hand RT-klonen och skonar den oönskade höga icke-repulsdödlighet som är förknippad med allogen SCT.

Vår studie visar att RT har dåliga kliniska resultat i allmänhet. Eftersom RT är en heterogen sjukdom påverkas dock utfallet avsevärt av tidigare CLL-behandlingsstatus. En orsak till den dåliga överlevnad som observerats hos RT efter tidigare KLL-behandling kan vara den kända potentialen hos KLL-kloner att genomgå klonutveckling under trycket av behandlingen.5049 Vi föreslår ett nyare tillvägagångssätt för att hantera RT baserat på deras tidigare KLL-behandlingsstatus. Hos behandlingsnaiva patienter och patienter med klonalt obesläktad DLBCL är immunkemoterapi, i synnerhet R-CHOP-liknande regimer, att föredra vid behandling av dessa RT. Hos patienter som utsatts för riktade CLL-terapier (inklusive kinashämmare och BCL-2-hämmare) eller tidigare kemoimmunoterapier skulle behandlingen av RT sannolikt behöva omfatta nya medel, immunterapi och/eller cellterapi i kliniska prövningar. Konsolidering av SCT bör fortfarande övervägas hos RT-patienter som uppnår ett bra svar på behandlingen. Vi förväntar oss helt och hållet att RT-biologin kommer att fortsätta att utvecklas i takt med det föränderliga landskapet för KLL, eftersom hanteringen med nya agenter robust flyttas till första linjen. Som stöd för detta visade färska data att 70-80 % av RT som utvecklades på nya agenter hade TP53-störningar och/eller komplexa karyotyper, vilka båda var prognostiska för dåliga resultat vid RT39 . Förhoppningen är att vår studie kan ge mer värdefull information om den nuvarande hanteringen av RT och även peka på områden av intresse för framtida kliniska prövningar och biologiska studier.

Fotnoter

• Kontrollera online-versionen för den mest uppdaterade informationen om den här artikeln, online-supplement och information om författarskapet & upplysningar: www.Haematologica.org/content/105/3/765
• FinansieringDenna studie stöddes av bidrag från National Institute of Health Lymphoma SPORE CA 97274 och K23 CA160345, K12 CA090628, Richard M. Schulze Family Foundation for Awards in Cancer Research, Fraternal Order of Eagles Cancer Research Fund och Predolin Foundation. SAP och SSK är mottagare av anslaget K12 CA090628 från National Cancer Institute (Paul Calabresi Career Development Award for Clinical Oncology).

• Received April 8, 2019.
• Accepted June 12, 2019.

1. Richter MN. Generaliserat retikulärt cellsarkom i lymfkörtlar associerat med lymfatisk leukemi. Am J Pathol. 1928; 4(4):285-292. PubMedGoogle Scholar
2. Parikh SA, Rabe KG, Call TG. Diffusa stora B-celliga lymfom (Richters syndrom) hos patienter med kronisk lymfatisk leukemi (CLL): en kohortstudie av nydiagnostiserade patienter. Br J Haematol. 2013; 162(6):774-782. PubMedhttps://doi.org/10.1111/bjh.12458Google Scholar
3. Parikh SA, Kay NE, Shanafelt TD. Hur vi behandlar Richters syndrom. Blod. 2014; 123(11):1647-1657. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2013-11-516229Google Scholar
4. Rossi D, Gaidano G. Richters syndrom: patogenes och behandling. Semin Oncol. 2016; 43(2):311-319. Google Scholar
5. Rossi D, Spina V, Gaidano G. Biologi och behandling av Richters syndrom. Blood. 2018; 131(25):2761-2772. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2018-01-791376Google Scholar
6. Rossi D, Cerri M, Capello D. Biologiska och kliniska riskfaktorer för kronisk lymfatisk leukemi som omvandlas till Richters syndrom. Br J Haematol. 2008; 142(2):202-215. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2008.07166.xGoogle Scholar
7. Rossi D, Spina V, Cerri M. Stereotyp B-cellreceptor är en oberoende riskfaktor för kronisk lymfatisk leukemi som omvandlas till Richters syndrom. Clin Cancer Res. 2009; 15(13):4415-4422. PubMedhttps://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-08-3266Google Scholar
8. Rossi D, Spina V, Deambrogi C. The genetics of Richter syndrome reveals disease heterogeneity and predicts survival after transformation. Blood. 2011; 117(12):3391-3401. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2010-09-302174Google Scholar
9. Rossi D, Rasi S, Spina V. Olika inverkan av NOTCH1- och SF3B1-mutationer på risken för omvandling av kronisk lymfatisk leukemi till Richters syndrom. Br J Haematol. 2012; 158(3):426-429. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2012.09155.xGoogle Scholar
10. Rossi D, Rasi S, Fabbri G. Mutations of NOTCH1 are an independent predictor of survival in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2012; 119(2):521-529. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2011-09-379966Google Scholar
11. Ben-Dali Y, Hleuhel MH, Andersen MA. Riskfaktorer associerade med Richters transformation hos patienter med kronisk lymfatisk leukemi. Blood. 2018; 132(Suppl 1):1697. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-112442Google Scholar
12. Langerbeins P, Busch R, Anheier N. Poor efficacy and tolerability of R-CHOP in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia and Richter transformation. Am J Hematol. 2014; 89(12):E239-243. PubMedhttps://doi.org/10.1002/ajh.23841Google Scholar
13. Dabaja BS, O’Brien SM, Kantarjian HM. Fraktionerad cyklofosfamid, vinkristin, liposomalt daunorubicin (daunoXome) och dexametason (hyperCVXD) vid Richters syndrom. Leuk lymfom. 2001; 42(3):329-337. PubMedhttps://doi.org/10.3109/10428190109064589Google Scholar
14. Tsimberidou AM, Kantarjian HM, Cortes J. Fraktionerad cyklofosfamid, vinkristin, liposomalt daunorubicin och dexametason plus rituximab och granulocyt-makrofagekoloni-stimulerande faktor (GM-CSF) i växelverkan med metotrexat och cytarabin plus rituximab och GM-CSF hos patienter med Richters syndrom eller flu-darabin-refraktär kronisk lymfatisk leukemi. Cancer. 2003; 97(7):1711-1720. PubMedhttps://doi.org/10.1002/cncr.11238Google Scholar
15. Tsimberidou AM, Wierda WG, Plunkett W. Fas I-II-studie av kombinationsbehandling med oxaliplatin, fludara-bin, cytarabin och rituximab hos patienter med Richters syndrom eller fludarabin-refraktär kronisk lymfatisk leukemi. J Clin Oncol. 2008; 26(2):196-203. PubMedhttps://doi.org/10.1200/JCO.2007.11.8513Google Scholar
16. Tsimberidou AM, Wierda WG, Wen S. Fas I-II klinisk prövning av oxaliplatin, flu-darabin, cytarabin och rituximabbehandling vid aggressiv recidiverande/refraktär kronisk lymfatisk leukemi eller Richters syndrom. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2013; 13(5):568-574. PubMedhttps://doi.org/10.1016/j.clml.2013.03.012Google Scholar
17. Durot E, Michallet A-S, Leprêtre S, Le Q-H, Leblond V, Delmer A. Platinum and high-dose cytarabine-based regimens are efficient in ultra high/high-risk chronic lym-phocytic leukemia and Richter’s syndrome: results of a French retrospective multicenter study. European Journal of Haematology. 2015; 95(2):160-167. Google Scholar
18. Rogers KA, Huang Y, Ruppert AS. En retrospektiv kohortstudie på en enda institution av första linjens R-EPOCH kemoimmunoterapi för Richters syndrom som visar komplex kronisk lymfocytleukemi karyotyp som en ogynnsam prognostisk faktor. Br J Haematol. 2018; 180(2):259-266. Google Scholar
19. Tsimberidou AM, O’Brien S, Khouri I. Kliniska resultat och prognostiska faktorer hos patienter med Richters syndrom som behandlas med kemoterapi eller kemoimmunoterapi med eller utan stamcellstransplantation. J Clin Oncol. 2006; 24(15):2343-2351. PubMedhttps://doi.org/10.1200/JCO.2005.05.0187Google Scholar
20. Cwynarski K, van Biezen A, de Wreede L. J Clin Oncol. 2012; 30(18):2211-2217. PubMedhttps://doi.org/10.1200/JCO.2011.37.4108Google Scholar
21. Kharfan-Dabaja MA, Kumar A, Stingo FE. Allogen hematopoietisk celltransplantation för Richters syndrom: en erfarenhet från ett enda center. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2018; 18(1):e35-e39. Google Scholar
22. Bounaix L, Nguyen S, Blaise D. Allogen hematopoietisk stamcellstransplantation för patienter med Richters syndrom: SFGM-TC Experience. Blod. 2018; 132(Suppl 1):3457. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-117904Google Scholar
23. El-Asmar J, Kharfan-Dabaja MA. Hematopoetisk celltransplantation för Richters syndrom. Biol Blood Marrow Transplant. 2016; 22(11):1938-1944. Google Scholar
24. Alizadeh AA, Eisen MB, Davis RE. Distinkta typer av diffusa stora B-celliga lymfom identifierade genom genuttrycksprofilering. Nature. 2000; 403(6769):503-511. PubMedhttps://doi.org/10.1038/35000501Google Scholar
25. Rosenwald A, Wright G, Chan WC. Användning av molekylär profilering för att förutsäga överlevnad efter kemoterapi för diffust storcelligt B-celligt lymfom. N Engl J Med. 2002; 346(25):1937-1947. PubMedhttps://doi.org/10.1056/NEJMoa012914Google Scholar
26. Hans CP, Weisenburger DD, Greiner TC. Bekräftelse av den molekylära klassificeringen av diffusa stora B-celliga lymfom genom immunohistokemi med hjälp av ett vävnadsmikroarray. Blod. 2004; 103(1):275-282. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2003-05-1545Google Scholar
27. Scott DW, Wright GW, Williams PM. Bestämning av subtyper av diffusa stora B-celliga lymfom med hjälp av genuttryck i formalinfixerad paraffininbäddad vävnad. Blod. 2014; 123(8):1214-1217. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2013-11-536433Google Scholar
28. Riedell PA, Smith SM. Dubbla träffar och dubbla uttryckare i lymfom: Definition och behandling. Cancer. 2018; 124(24):4622-4632. Google Scholar
29. Friedberg JW. Hur jag behandlar lymfom med dubbla träffar. Blod. 2017; 130(5):590-596. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2017-04-737320Google Scholar
30. Shanafelt TD, Jenkins G, Call TG. Validering av ett nytt prognostiskt index för patienter med kronisk lymfatisk leukemi. Cancer. 2009; 115(2):363-372. PubMedhttps://doi.org/10.1002/cncr.24004Google Scholar
31. Nabhan C, Chaffee KG, Slager SL. Analys av rasvariationer i sjukdomsegenskaper, behandlingsmönster och resultat för patienter med kronisk lymfatisk leukemi. Am J Hematol. 2016; 91(7):677-680. Google Scholar
32. Eyre TA, Clifford R, Bloor A. NCRI phase II study of CHOP in combination with ofatumumab in induction and maintenance in newly diagnosed Richter syndrome. Br J Haematol. 2016; 175(1):43-54. Google Scholar
33. Fidai S, Sukhanova M, Chiu BC-H. TP53 Aberrations By FISH in CLL and Complex Karyotype at Transformation Predict for Worse Outcome in Diffuse Large B-Cell Lymphoma – Richter Transformation: En serie på en enda institution med 75 fall av DLBCL-RT. Blood. 2018; 132(Suppl 1):2984. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-112242Google Scholar
34. Fan L, Wang L, Zhang R. Richtertransformation hos 16 av 149 kinesiska patienter med kronisk lymfatisk leukemi. Leuk Lymphoma. 2012; 53(9):1749-1756. PubMedhttps://doi.org/10.3109/10428194.2012.664845Google Scholar
35. Fabbri G, Khiabanian H, Holmes AB. Genetiska lesioner som är associerade med kronisk lymfatisk leukemi som omvandlas till Richters syndrom. J Exp Med. 2013; 210(11):2273-2288. PubMedhttps://doi.org/10.1084/jem.20131448Google Scholar
36. Abrisqueta P, Delgado J, Alcoceba M. Kliniskt resultat och prognostiska faktorer hos patienter med Richters syndrom: retrospektiv multicenterstudie av den spanska studiegruppen för kronisk lymfatisk leukemi (CLL) (GELLC). Blood. 2017; 130(Suppl 1):2995. Google Scholar
37. Maddocks KJ, Ruppert AS, Lozanski G. Etiologi för avbrytande av Ibrutinib-behandling och resultat hos patienter med kronisk lymfatisk leukemi. JAMA Oncol. 2015; 1(1):80-87. Google Scholar
38. Jain P, Keating M, Wierda W. Utfall för patienter med kronisk lymfatisk leukemi efter utsättning av ibrutinib. Blood. 2015; 125(13):2062-2067. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2014-09-603670Google Scholar
39. Davids MS, Huang Y, Rogers KA. Richters syndrom (RS) hos patienter med kronisk lymfatisk leukemi (CLL) på behandling med nya agens. J Clin Oncol. 2017; 35(15_suppl):7505. Google Scholar
40. Anderson MA, Tam C, Lew TE. Klinikopatologiska egenskaper och resultat av progression av CLL på BCL2-hämmaren venetoclax. Blood. 2017; 129(25):3362-3370. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2017-01-763003Google Scholar
41. Tsang M, Shanafelt TD, Call TG. Effekten av ibrutinib vid behandling av Richters syndrom. Blood. 2015; 125(10):1676-1678. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2014-12-610782Google Scholar
42. Hillmen P, Schuh A, Eyre TA. Acalabrutinib monoterapi hos patienter med Richter-transformation från den kliniska fas 1/2-studien ACE-CL-001. Blood. 2016; 128(22):60. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2016-02-700013Google Scholar
43. Ding W, LaPlant BR, Call TG. Pembrolizumab hos patienter med KLL och Richter-transformation eller med recidiverande KLL. Blood. 2017; 129(26):3419-3427. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2017-02-765685Google Scholar
44. Davids MS, Roberts AW, Seymour JF. Fas I First-in-human-studie av Venetoclax hos patienter med relapserat eller refraktärt non-Hodgkin lymfom. J Clin Oncol. 2017; 35(8):826-833. https://doi.org/10.1200/JCO.2016.70.4320Google Scholar
45. Jain N, Ferrajoli A, Basu S. A Phase II Trial of Nivolumab combined with Ibrutinib for patients with Richter transformation. Blood. 2018; 132(Suppl 1):296. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-120355Google Scholar
46. Mato AR, Svoboda J, Luning Prak ET. Fas I/II-studie av Umbralisib (TGR-1202) i kombination med Ublituximab (TG-1101) och Pembrolizumab hos patienter med recidiverande/refraktär KLL och Richter-transformation. Blood. 2018; 132(Suppl 1):297. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-117526Google Scholar
47. Younes A, Brody J, Carpio C. Säkerhet och aktivitet av ibrutinib i kombination med nivolumab hos patienter med recidiverande non-Hodgkin lymfom eller kronisk lymfatisk leukemi: en fas 1/2a-studie. Lancet Haematol. 2019; 6(2):e67-e78. Google Scholar
48. Turtle CJ, Hay KA, Hanafi LA. durable molecular Remissions in chronic lympho-cytic leukemia treated with CD19-specific chimeric antigen receptor-modified T cells afterfailure of Ibrutinib. J Clin Oncol. 2017; 35(26):3010-3020. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.72.8519Google Scholar
49. Barrio S, Shanafelt TD, Ojha J. Genomisk karakterisering av MBL-fall med hög antal fall visar att tidig upptäckt av drivmutationer och subklonal expansion är prediktorer för negativt kliniskt resultat. Leukemi. 2017; 31(1):170-176. Google Scholar
50. Popp HD, Flach J, Brendel S. Ackumulering av DNA-skador och förändring av DNA-skadereaktionen vid monoklonal B-cellslymfocytos och kronisk lymfatisk leukemi. Leuk Lymphoma. 2018;1-10. Google Scholar