INLEDNING
En ECD definieras som en donator av en njure vars relativa risk att misslyckas är 1,7 gånger större än för en njure från en ideal donator.1 ECD-implantat har en beräknad överlevnad på 92,3 % efter tre månader, 84,5 % efter ett år och 68 % efter tre år, medan njurtransplantationer med standardkriterier (SCD) har en överlevnad på 94,6 %, 90,6 % respektive 79,4 % under samma tidsperioder2 .
Trots den sämre prognosen har användningen av ECD-njurar varit helt motiverad ända sedan det visades att överlevnadstiden för mottagaren av denna typ av transplantat är längre än för en person som står kvar på väntelistan3. ECD-organ blir allt vanligare och användningen av dem är praktiskt taget obligatorisk om vi ska kunna bibehålla de nuvarande transplantationssiffrorna för att tillgodose den kontinuerliga och ökande efterfrågan på transplantat.
Med detta i åtanke måste vi vidta de åtgärder som krävs för att optimera resultaten av ECD-transplantationer.4 För att göra detta har vi föreslagit att man ska välja mottagare på rätt sätt och försöka minska skadorna under bevarandet av organet.
När det gäller urvalet av mottagare rekommenderas dessa organ inte för upprepade transplantationer eller för patienter som är yngre än 40 år5 , men de rekommenderas för mottagare med ett lågt metaboliskt behov (äldre och patienter med lågt kroppsmasseindex) och för patienter med liten immunologisk risk (låg PRA-poäng).6 Det har till och med föreslagits att man ska matcha givare och mottagare enligt uppskattade överlevnadsprofiler.7
Det finns två strategier för att försöka begränsa skadorna under konserveringen: att bevara organen med maskinell perfusion8 eller att förkorta den kalla ischemitiden (CIT).9
Långvarig CIT är förknippad med fördröjd organfunktion, och båda faktorerna leder till ökad avstötningsfrekvens och sjukhusvistelsetid, sämre njurfunktion och minskad långtidsöverlevnad. CIT har också beskrivits som en oberoende riskfaktor för organöverlevnad med donatorer som är yngre än 50 år (SCD).10 Därför verkar det rimligt att försöka optimera resultaten av ECD-organ genom att använda korta CIT.
I den här studien kommer vi att jämföra utvecklingen av transplanterade ECD- och SCD-organ i ett transplantationsprogram som använder korta CIT för att minska både fördröjningen av transplantatfunktionen och den akuta avstötningsfrekvensen, vilket förbättrar överlevnaden och njurfunktionen.
MATERIAL OCH METODER
En prospektiv kohortstudie utfördes med hjälp av incidentfall av njurtransplantationer som utfördes på patienter vid ett enda center mellan juni 2003 och december 2007. Alla transplantationer gällde vuxna mottagare och donatorer, och inget av organen kom från en levande donator. Studien uteslöt transplantationer som utfördes med en CIT >15 timmar. Alla mottagare genomgick uppföljning under minst ett år efter transplantationen eller tills organet förlorades eller dödsfallet inträffade; datainsamlingen avslutades i december 2008.
Vi använde oss av följande immunsuppressiva protokoll: fram till juni 2005 trippelimmunsuppressiv behandling med kortikosteroider i avtagande doser, mykofenolatmofetil (MFM) och takrolimus (TAC) med målnivåer mellan 10 och 15 ng/ml under den första månaden. I juni 2005 lade vi till induktionsbehandling med basiliximab hos patienter med låg immunologisk risk (PRA 50 %). Efter induktionsbehandling sänktes målnivåerna för TAC till 5-10ng/ml under den första månaden efter transplantationen. När matsmältningsintolerans uppträdde som svar på MMF ersattes läkemedlet med enteriskt belagd mykofenolsyra (EC-MPA). Immunosuppressiva medel justerades inte beroende på givartyp (ECD eller SCD). Vid misstanke om akut avstötning utfördes en njurbiopsi och empirisk behandling påbörjades med 6-metylprednisolon bolus; om diagnosen inte bekräftades avbröts kortikosteroiderna. Om avstötningen var kortikosteroidresistent behandlades den med timoglobulin. Humoral avstötning behandlades med plasmaferes och immunglobuliner. Biopsierna klassificerades enligt Banff-97-kriterierna.
En ECD definieras som en donator som är äldre än 60 år eller mellan 50 och 59 år och som har minst två av följande villkor: en historia av högt blodtryck, dödsfall på grund av stroke och kreatinin över 1,5 mg/dl före organuttag.1 Enligt denna definition klassificeras mottagarna i två grupper beroende på vilken typ av donator som tillhandahåller organet: de som får ett organ från en donator med standardkriterier och de som får ett organ från en donator med utökade kriterier.
Variablerna i studien samlades in prospektivt och uppgifter från både donatorer och mottagare samlades in utöver uppgifter om transplantationsutvecklingen.
Följande uppgifter om donatorn samlades in: ålder, kön, vikt, anamnes på hypertoni, dödsorsak, kreatininnivå före avlägsnandet av njuren och uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) beräknad med Cockcroft-Gault-formeln11 . Dessutom bedömdes transplantationsprognosen enligt Nyberg-poängen.12
För mottagare samlades följande information in: ålder, kön, orsaken till den kroniska njursjukdomen, kroppsmasseindex, typ av dialys och dess varaktighet, antal mottagna transplantat, antal inkompatibiliteter mellan donator och mottagare, PRA-poängen vid transplantationstillfället och den maximala toppen av historiska serumnivåer, varvid patienter med PRA > 50 % ansågs vara hyperimmuna. CIT räknades från klämtid hos donatorn till klämtid hos mottagaren.
Den initiala utvecklingen av transplantationerna omfattade registrering av kirurgiska komplikationer: Det första initiala kirurgiska ingreppet omfattade kirurgiska komplikationer: Arteriella eller venösa tromboser, blödningar som krävde sekundär kirurgi, urologiska fistlar, stenosering av urinledaren som ledde till försämrad njurfunktion och lymfocyter som gav upphov till sekundära komplikationer på grund av sin storlek eller placering. Patienterna klassificerades i fyra grupper enligt utvecklingen av njurfunktionen under den närmaste tiden efter operationen: ingen primär funktion (NPF), försenad transplantatfunktion (DGF), försenad transplantatfunktion utan dialys (DGF-WOD) och omedelbar njurfunktion (IRF). NPF-gruppen omfattade de personer som hade bristande funktion vid någon tidpunkt, oavsett orsak. DGF-gruppen omfattade alla patienter som genomgick dialys under den första veckan efter transplantationen. DGF-WOD- och IRF-grupperna definierades enligt kreatininminskningsgraden.13,14 Om graden översteg 30 % ingick patienten i IRF-gruppen, och om den var lägre ingick patienten i DGF-WOD-gruppen. Dessutom registrerade vi antalet dagar som krävdes för att kreatininet skulle sjunka under 3 mg/dl, samt kreatininnivån och eGFR beräknat enligt MDRD-415-formeln den sjätte dagen efter transplantationen.
När patienten skrevs ut registrerade vi antalet inskrivningsdagar, proteinuri, kreatinin, eGFR beräknat med MDRD-4-formeln och takrolimusnivåerna.
Under uppföljningen registrerades analysdata för alla patienter prospektivt vid 3, 6 och 12 månader, och därefter årligen. Organfunktionsstabiliteten beräknades för det första året (eGFR vid 12 månader – eGFR vid 6 månader) samt eventuella akuta avstötningsepisoder. Alla fall av njurförlust och exitus registrerades också under hela uppföljningen.
Statistisk analys
Vi utförde inledningsvis en deskriptiv analys av undersökningsvariablerna genom att jämföra de kvantitativa variabelfördelningarnas normalitet med hjälp av Kolmogorov-Smirnov-testet. Därefter utförde vi en jämförande bivariat analys med hjälp av parametriska test (Student-t-test och Chisquared med Fisher¿s exact sannolikhetstest) eller icke-parametriska test (Mann-Whitney U-test) i tillämpliga fall. Dessutom använde vi log-rank-testet för att jämföra överlevnadskurvor. Statistisk signifikans fastställdes för p-värden
RESULTAT
Av de 87 transplantationer som utfördes under studieperioden exkluderades 13 på grund av att de hade en CIT på mer än 15 timmar (endast tre med SCD): åtta organ skickades från andra centra (CIT 21,3 ± 3,2 timmar) och fem kom från vårt center (CIT 16,8 ± 1,2 timmar). Av de 74 återstående patienterna (genomsnittlig CIT 9,1 ± 3,6 timmar) fick 50 SCD-organ och 24 ECD-organ.
Demografiska data för ECD:s och SCD:s samt egenskaperna hos mottagarna av båda typerna av organ visas i tabell 1. Jämfört med SCD-organen var ECD-organen betydligt äldre, oftare hypertoniska och en större andel av dem dog av en cerebrovaskulär händelse. Även om kreatininnivåerna hos ECD:s var lägre än hos SCD:s var deras eGFR beräknat enligt Cockcroft-Gault-formeln betydligt lägre.
Alla ECD-organtransplanterade hade en Nybergpoäng12 på mer än 20 poäng. 87,5 % av dessa transplantat tillhörde grupp C (mellan 20 och 29 poäng) och 12,5 % tillhörde grupp D (mer än 30 poäng). Alla organtransplantationer med SCD hade en poängsumma på mindre än 20 poäng. Av dessa tillhörde 58 % grupp B (mellan 10 och 19 poäng) och 42 % tillhörde grupp A (mellan 0 och 9 poäng).
Vi fann inga signifikanta skillnader mellan mottagarna av ECD-organ och mottagarna av SCD-organ. Vi bör påpeka att även om ECD-organmottagarna var äldre var skillnaden inte statistiskt signifikant (p = 0,052).
Evolutionen för de båda mottagargrupperna beskrivs i tabell 2. Vi fann inga signifikanta skillnader i andelen kirurgiska komplikationer. Det fanns inte heller några skillnader i andelen patienter som klassificerades som NPF, DGF, DGF-WOD eller IRF för de två grupperna.
Under den första månaden efter transplantationen behandlades fyra patienter i ECD-gruppen för misstänkt akut avstötning (15.4 %), vilket bevisades genom en njurbiopsi hos två patienter (8,3 %): den ena var ett fall av akut humoral avstötning hos en hyperimmun patient och den andra ett fall av cellulär avstötning (Banff-97-klassificering IIA); båda återgick med behandling. I SCD-gruppen behandlades sex patienter (12 %) initialt med kortikosteroidboli på grund av misstänkt akut avstötning; biopsin uteslöt den misstänkta diagnosen i fem fall, och den andra patienten uppvisade en gränsfall av avstötning.
Sjukhusvistelsens varaktighet var likartad i de båda grupperna, och under denna tid var njurfunktionen hos mottagare av SCD-organ signifikant bättre än hos mottagare av ECD-organ.
Utvecklingen av njurfunktionen var signifikant bättre hos SCD-mottagare. Sedan utskrivningsdatumet har eGFR beräknat enligt MDRD-4 varit betydligt bättre hos SCD-organmottagare än hos ECD-organmottagare, och denna skillnad har funnits under hela uppföljningen (figur 1). Organfunktionens stabilitet under det första året har dock varit likartad för båda grupperna och har legat över noll även bland ECD-organmottagare (vilket tyder på en förbättring av eGFR mellan 6 och 12 månader), medan den hos SCD-organmottagare legat under noll (vilket tyder på en viss minskning av eGFR).
I SCD-gruppen uppvisade två patienter NPF i organet på grund av vaskulära problem under operationen, och en annan förlorade organet tre månader efter transplantationen på grund av återfall av en glomerulär sjukdom. Inget annat transplantat gick förlorat och ingen av patienterna dog; överlevnaden efter 12, 24 och 36 månader var 100 % för patienterna och 94 % för organen. I ECD-gruppen uppvisade en patient NPF, vilket tillskrivs problem under organbevaringen. Inget annat transplantat gick förlorat och ingen av patienterna dog, så överlevnaden efter 12, 24 och 36 månader var 100 % för patienterna och 95,8 % för transplantaten. Det fanns därför inga skillnader för njuröverlevnad efter 12, 24 och 36 månader (log-rank, p = 0,749) mellan mottagarna av ECD- och SCD-organ. Det fanns inte heller några skillnader i patientöverlevnad mellan de två grupperna under samma tidsperiod.
Diskussion
Våra resultat tyder på att det är möjligt att uppnå utmärkta resultat med ECD-organ när man använder korta CIT, och att dessa resultat kan likna dem för SCD-organ, också med korta CIT. Enligt vår erfarenhet är det dock inte möjligt att använda ECD-transplantat och uppnå en njurfunktion som är jämförbar med den som tillhandahålls av SCD-organ. Det faktum att båda patientgrupperna har liknande njuröverlevnad kan hänga samman med den njurfunktionsstabilitet som vi uppnådde mellan 6 och 12 månader, med tanke på att denna parameter har relaterats till överlevnaden hos organ från äldre donatorer.16
Långvarig kall ischemi gynnar en fördröjning av transplantatfunktionen,17,18 och denna fördröjning är en riskfaktor för överlevnaden av njurtransplantat.19 Dessutom är ischemisk skada en avgörande faktor för uppkomsten av akut avstötning.20 Experimentella modeller för njurtransplantationer har visat att långvarig ischemi och hög donatorålder är nära förknippade med organsvårigheter.21 Av dessa skäl har tendensen under de senaste åren varit att förkorta CIT-tiderna för ECD-organ i syfte att förbättra transplantationsresultaten. I Europas Eurotransplant Senior Programme, som tillämpar konceptet ¿gammal för gammal¿, har man förkortat CIT och uppnått utmärkta resultat (genomsnittlig CIT på 10,6 ± 3,9 timmar).22 CIT har också förkortats i USA genom att tillämpa UNOS-kriterierna för ECD-organ.23 I den här studien var vår CIT för ECD-organ 9,3 ± 2,5 timmar. Med denna tidsåtgång uppnådde vi en NPF-frekvens på 4,2 %, en DGF-frekvens på 16,7 %, en frekvens på 25 % av initiala kirurgiska komplikationer och en frekvens på 8,3 % av akut avstötning under den första månaden. Dessa resultat liknar dem som uppnåtts i Eurotransplant Senior Programme22 med liknande CIT. Dessa resultat är inte lika bra som de som erhållits med SCD-organ och liknande CITs (8,3 ± 3,3 timmar), men de är inte signifikant lägre: Jämför med en NPF-frekvens på 4 %, en DGF-frekvens på 10 %, en frekvens på 16 % av kirurgiska komplikationer och en frekvens på 2 % av akut avstötning som bevisats genom biopsi (även om det i själva verket rörde sig om ett enda fall av gränsfall av avstötning).
Den njurfunktion som tillhandahålls av ECD-organen är godtagbar, även om den är betydligt sämre än den som tillhandahålls av SCD-organ under samma förhållanden. Denna skillnad är uppenbar från den första veckan efter transplantationen och finns fortfarande kvar efter ett år. Vi måste ta hänsyn till att SCD-gruppens utveckling är mycket god, med en akut avstötningsfrekvens på 2 % och en DGF-frekvens på endast 4 % om vi utesluter patienter vars DGF berodde på kirurgiska komplikationer. Vi tror att det är detta som har resulterat i kreatininnivåer på 1,22 ± 0,4 mg/dl och ett eGFR (MDRD-4) på 65,8 ± 14,9 ml/min ett år efter transplantationen. Vi beräknade den glomerulära filtrationshastigheten med MDRD-4-formeln, som är den mest exakta uppskattningen enligt vissa studier.24,25 Men om vi använder Cockcroft-Gault-formeln har SCD-gruppen ett år efter transplantationen ett eGFR på 76,7 ± 17.6 ml/min, vilket är högre än vad som erhållits i andra studier under samma tidsperiod och med liknande immunosuppressiva metoder.26
Ett år efter transplantationen uppvisar ECD-organen kreatininnivåer på 1,5 ± 0,4 mg/dl och ett eGFR beräknat enligt MDRD-4 på 49,4 ± 12,5 ml/min (61,4 ± 17,6 ml/min enligt Cockcroft-Gault). Denna njurfunktion är bättre än den som erhållits i andra studier av ECD-organ.6,16,22,27 Bättre njurfunktion hos ECD-organreceptorer har beskrivits vid ett års utveckling när CIT är mindre än 12 timmar, jämfört med CIT som sträcker sig från 12 till 24 timmar. Denna förbättring blir dock endast märkbar när ECD tillhör grupp C på Nybergskalan (poäng mellan 20 och 29 poäng). Våra ECD-organmottagare tillhör mestadels grupp C (87,5 %), vilket förmodligen förklarar deras gynnsamma utveckling med korta CIT. Begreppet ECD innebär en binär distinktion mellan givarklasser: antingen ECD eller SCD. Samma definition omfattar alltså patienter med ett brett spektrum av risker för att förlora transplantatet och en risknivå på mellan 1,7 och 2,691 av den ideala donatorns risknivå. Denna enorma skillnad måste avspeglas i de olika utvecklingarna och reaktionerna på de villkor som vi ställer i en transplantationssituation, och kan generera stora skillnader i studieresultaten beroende på vilken typ av ECD-organ som inkluderas.28 Därför verkar det nödvändigt att utveckla mer exakta klassificeringssystem, vilket vissa har föreslagit.29,30
Renal överlevnad i ECD-organgruppen var god: 95,8 %. Dessa goda resultat kan ha varit förutsägbara, eftersom det har visats att i en avstötningsfri population är donatorns ålder och DGF-frekvensen avgörande faktorer för transplantatöverlevnaden;31 i vår ECD-organgrupp var incidensen för akut avstötning och DGF relativt låg. Dessutom har vi uppnått en god nivå av njurfunktionsstabilitet mellan 6 och 12 månader och till och med visat en viss förbättring av eGFR, vilket kan vara mycket viktigt för dessa njurars långsiktiga överlevnad.16 Dessutom får vi inte glömma att en av de bästa parametrarna för att förutsäga transplantatöverlevnaden är kreatininnivån ett år efter transplantationen32 , och våra ECD-organmottagare hade kreatininnivåer på 1,5 ± 0,4 mg/dl vid ettårsgränsen.
Denna studie har vissa begränsningar. Det är en kohortstudie på ett enda centrum, med ett begränsat antal patienter och den har fortfarande en kort utvecklingstid, vilket är anledningen till att vi inte tillämpade regressionsmetoder. Vi har inte kunnat göra några jämförelser med ett betydande antal transplantationspatienter med en organcit > 15 timmar, eftersom vi har mycket få patienter med denna beskrivning. Vi anser dock att våra resultat tyder på att ansträngningar bör göras för att minska CITS för att förbättra transplantationsresultaten, och att dessa ansträngningar bör maximeras när det gäller ECD-organ. På så sätt kommer vi att kunna optimera resultaten från denna typ av transplantat och erbjuda mottagarna det bästa möjliga scenariot både för den initiala utvecklingen och för transplantatets överlevnad och njurfunktion.
Slutsatsen är att användningen av korta kalla ischemitider gör det möjligt för oss att transplantera njurar från givare med utökade kriterier med en låg incidens av fördröjd transplantatfunktion och akut avstötning, vilket också resulterar i goda överlevnadssiffror och en bra njurfunktion på medellång sikt. Det gör det också möjligt för oss att få en mycket stabil njurfunktion, vilket kan vara en avgörande faktor för utmärkt långsiktig överlevnad.
Tabell 1. Egenskaper hos donatorer med utökade kriterier (ECD) och donatorer med standardkriterier (SCD). Egenskaper hos mottagare.
Tabell 2. Utveckling av ECD- och SCT-transplantatmottagare
Figur 1.