Länkstudier
Hittills har fem loci rapporterats vara kopplade till RLS. Det första genetiska locus för RLS kartlades till kromosom 12q av Desautels och medarbetare38 i en stor fransk-kanadensisk familj. Resultaten var dock överraskande, eftersom den signifikanta kopplingen uppnåddes med hjälp av ovanliga parametrar, dvs. en recessiv modell och en mycket vanlig allelfrekvens för sjukdomen (25 %), medan en inspektion av stamtavlan tyder på en autosomalt dominerande segregering. Andra grupper lyckades inte replikera resultaten.39,40 Vi har dock funnit ytterligare bevis som stöder kopplingen till detta locus i ytterligare fransk-kanadensiska RLS-familjer.84 Senast har detta locus bekräftats i en stor kohort av isländska prover som rapporterats av Hicks och medarbetare.86 Deras genomomfattande kopplingsanalys av 1 100 mikrosatellitmarkörer hos 382 drabbade individer som uppfyllde de fyra diagnostiska kriterierna från 126 familjer gav en LOD-poäng på 2,4 med hjälp av en icke-parametrisk metod för enbart drabbade. Samtidig återanalys av samma genotypdata med PLMS-fenotyp (dikotomt periodiskt benrörelseindex >10) gav en LOD-poäng på 3,9 (p = 1,02 × 10-5, likelihood ratio z-score = 4,25). Även om resultaten inte är signifikanta för hela genomet efter korrigering för multipel testning, stöder de RLS1-lokuset på kromosom 12q. En ytterligare studie av den tyska gruppen tyder på att en allel med låg penetrationsgrad överfördes i 12 bayerska RLS-familjer med 70 patienter med en bekräftad diagnos av RLS.87 Därför är RLS-lokuset på kromosom 12q det enda länkade lokus som för närvarande replikeras i ytterligare prover och olika populationer, och det förblir därför den viktigaste kandidatregionen för RLS. Den potentiella alleliska heterogeniteten, den låga sjukdomsgenomträngningen och den höga fenokopieringsgraden har dock försvårat uppföljningsstudier.
Två ytterligare kandidatlocus för RLS har rapporterats: ett på kromosom 14q (RLS2) i en italiensk familj40 och det andra på kromosom 9p (RLS3) i två amerikanska familjer.31 Locus 14q (RLS2) har bekräftats med suggestiv koppling i en fransk-kanadensisk familj.88 Kopplingen till lokus RLS3 stöddes också av TDT i en bayersk familj.89 Dessutom har vi identifierat ett fjärde lokus för RLS på kromosom 20p13 (RLS4) i en annan stor fransk-kanadensisk familj med en multipoint LOD-poäng på 3,87 enligt en dominant modell.90 Pichler och medarbetare91 rapporterade om det femte lokuset för RLS på kromosom 2q i ett isolat från en sydtyrolsk befolkning. I tabell 8-1 finns en sammanfattning av dessa fem loci.
Lokalerna på kromosom 12q, 14q och 20p identifierades alla med hjälp av enskilda familjer, medan den tredje och femte loci på 9p och 2q upptäcktes genom en genomsökning av flera multiplexa stamtavlor. Generellt sett har man inte rapporterat om den genomgående signifikanta nivån och om hur ofta genomskanningarna har slutförts. Studien av Baylor-gruppen är den näst största genomskanning som hittills utförts på RLS-familjer. Genomgående icke-parametriska analyser på genomnivå upptäckte dock inte någon region med genomövergripande signifikans. Uppföljningen av fem regioner med icke-parametrisk koppling (NPL) större än 2,0 ledde till identifiering av två familjer (med åtta respektive sex drabbade individer) med kompatibel koppling till kromosom 9p-regionen. Dessa två kopplade familjer segregerade dock två olika haplotyper, vilket tyder på allelisk genetisk heterogenitet. Mer övertygande är att 16 drabbade individer från tre olika familjer uppvisade delade haplotyper i den tyrolska studien för RLS5 på kromosom 2q.91 Inget av de kopplingsresultat som hittills rapporterats kan förklara den höga prevalensen av RLS; tvärtom pekar de alla på, om kopplingsresultaten stämmer, komplex allelisk och genetisk heterogenitet.84
I den klassiska humangenetikens synsätt delas sjukdomarna upp i mendelska sjukdomar och komplexa egenskaper. Även om de förstnämnda tillskrivs mutationer i en enda gen med ett enkelt arvssätt, anses de sistnämnda bero på miljöfaktorer och flera gener, som var och en spelar en liten och interaktiv roll för sjukdomens mottaglighet i den allmänna befolkningen. Ur ett kliniskt perspektiv kan ett kontinuum av fenotypiska manifestationer observeras. I ena änden av spektrumet finns sjukdomar som orsakas av fullständigt penetrerande skadliga mutationer, i motsatt ände finns sjukdomar som orsakas av rena miljöfaktorer. Mellan dessa två ytterligheter finns ofullständigt penetrerande och polygena sjukdomar, vilket skapar en smidig övergång från strikt genetiska till multifaktoriella sjukdomar. Heterogenitet är den gemensamma nämnaren för vissa komplexa egenskaper och kan anses vara det viktigaste hindret att övervinna i studier som syftar till att hitta predisponerande gener. Identifiering av biomarkörer eller specifika kliniska särdrag skulle göra det möjligt att stratifiera fallen i mer homogena grupper och därmed underlätta dissekeringen av den komplexa heterogeniteten. I detta sammanhang har en noggrann granskning av RLS-familjer som är kopplade till de fyra rapporterade RLS-loci inte avslöjat några specifika kliniska särdrag eller mätningar som skulle möjliggöra stratifiering av proverna, med undantag för de höga PLMS-mätningarna i den italienska RLS-familjen som är kopplad till kromosom 14q31,38,40 och de fransk-kanadensiska familjerna som är kopplade till kromosom 12.84 Tidig AO har involverats i genetiska former av RLS,28,49,55 men denna kliniska parameter har ännu inte rapporterats att formellt integreras i kopplingsanalyser.