Det europeiska läkemedelsverkets (EMA) och den amerikanska läkemedelsmyndighetens (FDA) godkännande av ivacaftor och den pågående utvecklingen av andra läkemedel som är inriktade på den underliggande defekt som orsakar cystisk fibros (CF) har skapat stor uppståndelse och hopp för patienter med CF.1 ,2 För att verkligen maximera de potentiella fördelarna med dessa läkemedel måste de administreras innan irreversibel lungsjukdom (t.ex. bronkiektasi) utvecklas. De flesta patienter med CF som har deltagit i prövningar av terapeutiska läkemedel har varit minst 6 år gamla, då de flesta patienter börjar kunna utföra spirometri, den mest använda slutpunkten i prövningar av terapeutiska läkemedel för CF. En observationsstudie i Australian Respiratory Early Surveillance Team for Cystic Fibrosis (AREST CF) visade dock att strukturell lungsjukdom, inklusive bronkiektasi, kan förekomma redan i spädbarnsåldern.3 För att minimera progressionen av lungsjukdom måste vi således inleda behandling så tidigt som det är säkert möjligt för de patienter som löper risk att utveckla lungsjukdom. Utmaningen när det gäller att få EMA- eller FDA-godkännande för nya terapeutiska interventioner som ska administreras tidigt i livet, där progressionen av lungsjukdom sker i en ”svart låda”, är att påvisa säkerhet och effektivitet hos barn som är för unga för att utföra traditionell spirometri. Med tanke på att lungexacerbationer förekommer ofta även hos små barn erbjuder de en inbjudande klinisk slutpunkt för framtida studier i denna åldersgrupp. FDA definierar kliniska endpoints som direkta mått på hur en patient mår, fungerar eller överlever.4 Exacerbationer i lungorna är kliniskt meningsfulla endpoints som är förknippade med överlevnad,5 framtida försämring av spirometrin6 och ökad bronkiektasi,7 förbrukar betydande kliniska resurser8 och påverkar livskvaliteten9 i studier av äldre barn och vuxna.
Byrnes et al10 stärker argumentet att exacerbationer i lungorna kan vara en meningsfull klinisk endpoint för små barn. De visade att det finns samband mellan frekventa lungexacerbationer, särskilt under de två första levnadsåren, och minskad spirometri (FEV1) vid 5 års ålder, och mellan mer frekventa lungexacerbationer som behandlas med intravenösa antibiotika och förekomsten av bronkiektasi på bröstcancer och minskad vikt för ålder vid 5 års ålder. I studien deltog barn med CF före 6 månaders ålder efter att ha identifierats via screening av nyfödda. De ursprungliga studierna av riskerna och fördelarna med screening av nyfödda (NBS) för CF visade inte på någon förbättring av lungresultaten när barnen nådde tonåren11 . Denna studie belyser tydligt en möjlighet som NBS ger (dvs. att identifiera och på lämpligt sätt behandla lungexacerbationer under de första levnadsåren) för att förbättra de långsiktiga lungresultaten.
En av utmaningarna med lungexacerbationer i den här åldersgruppen är att de kanske bara representerar stokastiska händelser relaterade till virusinfektioner som kanske inte går att förebygga. Författarna påpekar att frekvensen av pulmonella exacerbationer i viss mån liknar frekvensen av virala infektioner i de övre luftvägarna som förekommer hos friska barn utan CF.12 Vi vet att barn med CF löper större risk att drabbas av långvariga och allvarligare virusinfektioner.13 Närvaron av rhinovirus14 och respiratoriskt syncytialvirus15 kan göra det möjligt för Pseudomonas att lättare infektera luftvägsepitelceller från patienter med CF. Det är oroande att man i den nyligen genomförda studien Infant Study of Inhaled Saline (ISIS) in CF konstaterade att inhalerad hypertonisk saltlösning inte lyckades minska antalet exacerbationer i lungorna hos barn i åldrarna 4-60 månader med CF med hjälp av en alternativ definition.16 Var definitionen felaktig, eller behöver vi ett antal endpoints för att bedöma behandlingsfördelarna hos små barn? Studier av sjukdomsmodifierande läkemedel kommer helt klart inte bara att behöva utvärdera pulmonella exacerbationer som en endpoint i denna åldersgrupp utan även titta på andra utfallsmått för att säkerställa framgång. I ISIS-studien utförde en undergrupp av patienterna lungfunktionsmätningar hos spädbarn, och patienter som fick inhalerad hypertonisk koksaltlösning hade en betydligt större genomsnittlig förbättring av den forcerade expiratoriska volymen i 0,5 s.16 Serievisa CT-undersökningar av bröstkorgen har visat på strukturell lungsjukdom, t.ex. bronkiektasi, som är persisterande och progressiv även hos små barn med CF.17 Det primära målet i en pågående studie av azitromycin för små barn med CF är förebyggande av bronkiektasi på lungtomografi vid 3 års ålder.18 Dessutom har lung clearance index (LCI), ett resultatmått med hjälp av MBW-metoden (multiple breath washout), visat sig vara repeterbart, reproducerbart och känsligt när det gäller att upptäcka förekomsten av lungsjukdom hos barn med CF så tidigt som vid 4 månaders ålder.19 LCI hos 3-5-åringar med CF är förutsägande för framtida LCI vid 6-10 års ålder.20 Det bör noteras att varken lungfunktionsmätning hos spädbarn eller LCI har validerats som endpoints av vare sig EMA eller FDA.
Många frågor kvarstår när det gäller pulmonella exacerbationer hos små barn med CF. Leder frekventa (virala) lungexacerbationer till global obstruktiv lungsjukdom och resulterar i lägre FEV1 vid 5 års ålder, medan mer betydande (förmodligen bakteriella) lungexacerbationer som leder till att en kliniker behandlar med intravenösa antibiotika leder till fokal skada (bronkiektasi)? Bör man i så fall använda antibiotikaprofylax, eftersom man fann lägre andel lungexacerbationer i områden som använde profylax, och kompenserar detta för de potentiella riskerna med tidigare förvärv av Pseudomonas aeruginosa som man sett hos barn med CF som får antibiotikaprofylax?21 Eller är det så att det är troligare att patienter som redan har bronkiektasi kräver intravenös antibiotika för behandling? Det fanns ingen baslinjebilddiagnostik av bröstkorgen i denna kohort, även om AREST-CF-studien skulle tyda på att åtminstone en del av dessa patienter hade bronkiektasi tidigt.3 Det är inte känt om frekvensen av lungexacerbationer kan minskas i denna åldersgrupp med hjälp av andra terapeutiska interventioner. ISIS-studien visade att hypertonisk koksaltlösning inte kunde minska frekvensen av lungexacerbationer hos spädbarn med CF.16 Liknande studier av andra terapier som godkänts för äldre barn och vuxna med CF (t.ex. azitromycin, dornas α, inhalerat tobramycin) har inte genomförts. Slutligen är det utan spirometri svårt att bedöma om små barn i slutändan återhämtar sig efter pulmonella exacerbationer.22
Det har länge efterlysts en standarddefinition av en pulmonell exacerbation. En sådan definition kan inte fungera för alla åldersgrupper. För små barn var det uppenbart att det var meningsfullt att använda ett brett nät för att definiera en exacerbation; patienter som upplevde dessa händelser fortsatte att ha lägre FEV1, vikt för ålder och/eller mer bronkiektasi. För att uppfylla tillsynsmyndigheternas definition av kliniskt meningsfulla endpoints kan det vara nödvändigt att inkludera ytterligare patientrapporterade (föräldra)resultat i varje definition av pulmonell exacerbation.23 En standarddefinition av pulmonell exacerbation för denna åldersgrupp är nödvändig, åtminstone för att lätt kunna jämföra resultaten mellan olika studier. Under tiden verkar det som om, åtminstone för små barn med CF, en mer aggressiv behandling kan vara indicerad, även för symtom som kanske ”bara” beror på en virusinfektion. Även om det finns många viktiga frågor som måste besvaras, har den aktuella rapporten börjat öppna den ”svarta lådan” som gör det möjligt för oss att övervaka utvecklingen av CF-lungsjukdom hos små barn.