De bästa planerna för fruktflugor och forskare går ibland i stöpet. Sådana planer omfattar experimentella utformningar som kräver att fruktflugmodeller (eller andra djurmodeller) ersätter människor. Enligt genetiska forskare vid University of Toronto är DNA-sträckor som kallas transkriptionsfaktorer (TFs), som fungerar som landningsplatser för reglerande proteiner, mindre bevarade mellan arter än vad man tidigare trodde.
De nya fynden, menar forskarna från Timothy Hughes, PhD:s labb, tyder på att alla studier som syftar till att dra insikter om mänskliga TF:er måste vara extra försiktiga om de förlitar sig på djurmodeller som fruktflugan, eller Drosophila melanogaster.
På ett mer positivt plan menar forskarna att deras fynd öppnar spännande möjligheter. Till exempel kan diversifiering av transkriptionsfaktorer delvis förklara hur människan utvecklats. Och de nya fynden kan också leda till en bättre förståelse av sexuell dimorfism, som avser skillnader i storlek eller utseende mellan könen, förutom skillnaderna mellan könsorganen.
I tidskriften Nature Genetics (”Similarity regression predicts evolution of transcription factor sequence specificity”) beskriver teamet från University of Toronto en ny beräkningsmetod som gjorde det möjligt för dem att mer exakt förutsäga motivsekvenser som varje TF binder i många olika arter. Resultaten avslöjar att vissa underklasser av TFs är mycket mer funktionellt varierande än vad man tidigare trott.
”Till och med mellan närbesläktade arter finns det en icke försumbar del av TFs som sannolikt binder nya sekvenser”, säger Sam Lambert, före detta doktorand i Hughes labb som utförde det mesta av arbetet med artikeln och som sedan dess har flyttat till University of Cambridge för en postdoktoral tjänstgöring. ”Detta innebär att de sannolikt har nya funktioner genom att reglera olika gener, vilket kan vara viktigt för artskillnader”, tillade han.
Även mellan schimpanserna och människorna, vars genomer är 99 % identiska, finns det dussintals TF:er som känner igen olika motiv mellan de två arterna på ett sätt som skulle påverka uttrycket av hundratals olika gener. ”Vi tror att dessa molekylära skillnader kan vara drivande för en del av skillnaderna mellan schimpanser och människor”, konstaterade Lambert.
I artikeln i Nature Genetics beskrev forskarna hur de använde sig av regression av likheter, en avsevärt förbättrad metod för att förutsäga motiv, för att uppdatera och utöka Cis-BP-databasen.
”Likhetsregression kvantifierar i sig TF-motivutvecklingen och visar att tidigare påståenden om nästan fullständig bevarande av motiv mellan människa och Drosophila är uppblåsta, med nästan hälften av motiven i varje art som saknas i den andra, vilket till stor del beror på omfattande divergens i C2H2-zinkfingerproteiner”, skrev författarna. ”Vi drar slutsatsen att diversifiering i DNA-bindande motiv är genomgripande och presenterar ett nytt verktyg och en uppdaterad resurs för att studera TF-diversitet och genreglering över eukaryoter.”
Lambert utvecklade en programvara som letar efter strukturella likheter mellan TF:s DNA-bindningsregioner som relaterar till deras förmåga att binda samma eller olika DNA-motiv. Om två TFs, från olika arter, har en liknande sammansättning av aminosyror, som är byggstenar i proteiner, binder de troligen liknande motiv. Men till skillnad från äldre metoder, som jämför dessa regioner som helhet, tilldelar Lamberts automatiskt större värde åt de aminosyror – en bråkdel av hela regionen – som har direkt kontakt med DNA. I det här fallet kan två TF:er se likadana ut överlag, men om de skiljer sig åt i positionen för dessa viktiga aminosyror är det mer sannolikt att de binder olika motiv. När Lambert jämförde alla TF:er i olika arter och matchade med alla tillgängliga motivsekvensdata fann han att många mänskliga TF:er känner igen olika sekvenser – och därför reglerar olika gener – jämfört med versioner av samma proteiner hos andra djur.
Fyndet motsäger tidigare forskning, som konstaterade att nästan alla mänskliga och fruktflugors TFs binder samma motivsekvenser, och är en uppmaning till försiktighet för forskare som hoppas kunna dra insikter om mänskliga TFs genom att endast studera deras motsvarigheter i enklare organismer.
”Det finns den här idén som har hållit sig kvar, vilket är att TFs binder nästan identiska motiv mellan människor och fruktflugor”, säger Hughes, som är professor vid University of Toronto. ”Och även om det finns många exempel där dessa proteiner är funktionellt konserverade, så är detta inte alls i den utsträckning som har accepterats.”
Vad gäller TF:er som har unika mänskliga roller, så tillhör dessa den snabbt utvecklande klassen av så kallade C2H2 zinkfinger-TF:er, som är uppkallade efter zinkjoner som innehåller fingerliknande utbuktningar, med vilka de binder DNA:et.
Din roll förblir en öppen fråga, men det är känt att organismer med mer diversifierade TFs också har fler celltyper, som kan komma samman på nya sätt för att bygga mer komplicerade kroppar.
Hughes är entusiastisk över en lockande möjlighet att några av dessa zinkfinger-TFs skulle kunna vara ansvariga för de unika egenskaperna hos människans fysiologi och anatomi – vårt immunsystem och vår hjärna, som är de mest komplexa bland djuren. En annan fråga gäller sexuell dimorfism: otaliga synliga, och ofta mindre uppenbara, skillnader mellan könen som styr valet av partner – beslut som har en omedelbar inverkan på den reproduktiva framgången, och som också kan ha en djupgående inverkan på fysiologin på lång sikt. Påfågelns svans eller ansiktsbehåring hos män är klassiska exempel på sådana egenskaper.
”Nästan ingen inom humangenetiken studerar den molekylära grunden för sexuell dimorfism, men ändå är detta egenskaper som alla människor ser hos varandra och som vi alla är fascinerade av”, konstaterar Hughes. ”Jag är frestad att tillbringa den sista halvan av min karriär med att arbeta med detta, om jag kan komma på hur jag ska göra det!”