De brister som nämnts ovan begränsar användbarheten av Nazarovcykliseringsreaktionen i dess kanoniska form. Modifieringar av reaktionen med fokus på att avhjälpa dess problem fortsätter dock att vara ett aktivt område för akademisk forskning. Forskningen har särskilt fokuserat på några nyckelområden: att göra reaktionen katalytisk i promotorn, att genomföra reaktionen med mildare promotorer för att förbättra toleransen för funktionella grupper, att styra regioselektiviteten i elimineringssteget och att förbättra den övergripande stereoselektiviteten. Dessa har varit framgångsrika i varierande grad.
Tidigare har modifieringar fokuserat på att förändra reaktionsförloppet, antingen genom att generera pentadienylkatjonen på ett oortodoxt sätt eller genom att låta oxyallylkatjonen ”avlyssnas” på olika sätt. Dessutom har enantioselektiva varianter av olika slag utvecklats. Den stora mängden litteratur i ämnet förhindrar en omfattande undersökning av detta område; viktiga exempel ges nedan.
Kiselstyrd cykliseringEdit
De tidigaste ansträngningarna för att förbättra selektiviteten i Nazarovcykliseringen utnyttjade β-kiseleffekten för att styra regioselektiviteten i elimineringssteget. Denna kemi utvecklades mest omfattande av professor Scott Denmark vid University of Illinois, Urbana-Champaign i mitten av 1980-talet och använder stökiometriska mängder järntriklorid för att främja reaktionen. Med bicykliska produkter valdes cis-isomeren i varierande grad.
Den kiselriktade Nazarovcykliseringsreaktionen användes senare vid syntesen av naturprodukten silfinen, som visas nedan. Cykliseringen äger rum före eliminering av bensylalkoholdelen, så att den resulterande stereokemin hos den nybildade ringen härrör från närmandet av silylalkenens anti till etern.
PolarizationEdit
Teckning på substitutionseffekterna som sammanställts under olika försök med reaktionen, Professor Alison Frontier vid University of Rochester utvecklade ett paradigm för ”polariserade” Nazarovcykliseringar där elektronavgivande och elektronindragande grupper används för att förbättra reaktionens totala selektivitet. Skapandet av en effektiv vinylnukleofil och vinylelektrofil i substratet möjliggör katalytisk aktivering med koppartriflat och regioselektiv eliminering. Dessutom ökar den elektronindragande gruppen α-protonens surhet, vilket möjliggör selektiv bildning av trans-α-epimern via ekvilibrering.
Det är ofta möjligt att uppnå katalytisk aktivering med hjälp av enbart en donerande eller indragande grupp, även om reaktionsverkningsgraden (utbytet, reaktionstiden osv.) är vanligtvis lägre.
Alternativ katjongenereringRedigera
I förlängningen kan alla pentadienylkatjoner oavsett ursprung genomgå en Nazarovcyklisering. Det har publicerats ett stort antal exempel där den erforderliga katjonen erhålls genom en mängd olika omarrangemang. Ett sådant exempel gäller den silverkatalyserade katjoniska ringöppningen av allyliska diklorcylopropaner. Silversaltet underlättar förlusten av klorid genom utfällning av olöslig silverklorid.
I totalsyntesen av rocaglamid genererar epoxidering av en vinylalkoxyallenylstannan likaledes en pentadienylkatjon via ringöppning av den resulterande epoxiden.
Avbruten cykliseringRedigera
När cykliseringen väl har inträffat bildas en oxyallylkatjon. Som diskuterats utförligt ovan är det typiska förloppet för denna intermediär eliminering följt av enolattautomerisering. Dessa två steg kan dock avbrytas av olika nukleofiler respektive elektrofiler. Fångst av oxyallylkatjoner har utvecklats i stor utsträckning av Fredrick G. West vid University of Alberta och hans översikt täcker området. Oxyallylkatjonen kan fångas med heteroatom- och kolnukleofiler och kan också genomgå katjoniska cykladditioner med olika bundna partners. Nedan visas en kaskadreaktion där successiv katjonfångst genererar en pentacyklisk kärna i ett steg med fullständig diastereoselektivitet.
Enolatfångst med olika elektrofiler är betydligt mindre vanligt. I en studie paras Nazarovcykliseringen med en Michaelreaktion med hjälp av en iridiumkatalysator för att initiera nukleofil konjugerad addition av enolaten till β-nitrostyren. I denna tandemreaktion krävs iridiumkatalysatorn för båda omvandlingarna: den fungerar som Lewis-syra i Nazarovcykliseringen och i nästa steg koordinerar nitrogruppen i nitrostyren först till iridium i ett ligandutbyte med karbonylesterns syreatom innan själva Michael-additionen äger rum på R-gruppens motsatta sida.
Enantioselektiva varianterRedigera
Utvecklingen av en enantioselektiv Nazarovcyklisering är ett önskvärt tillskott till repertoaren av Nazarovcykliseringsreaktioner. För detta ändamål har flera varianter utvecklats med hjälp av chirala hjälpämnen och chirala katalysatorer. Diastereoselektiva cykliseringar är också kända, där befintliga stereocentrer styr cykliseringen. Nästan alla försök bygger på idén om torquoselektivitet; genom att välja en riktning för vinylgrupperna att ”rotera” fastställs i sin tur stereokemin enligt nedan.
Siliciumriktade Nazarovcykliseringar kan på detta sätt uppvisa inducerad diastereoselektivitet. I exemplet nedan verkar silylgruppen för att styra cykliseringen genom att förhindra att den avlägsna alkenen roterar ”mot” den via ogynnsam sterisk interaktion. På detta sätt fungerar silikonen som en spårlös hjälpreda. (Utgångsmaterialet är inte enantiopurt men bibehållandet av det enantiomera överskottet tyder på att hjälpämnet styr cykliseringen.)
Tius allaylsubstrat kan uppvisa axiell till tetraedrisk chiralitetsöverföring om enantiopura allener används. Exemplet nedan genererar en chiral diosphenpol med 64 % utbyte och 95 % enantiomeröverskott.
Tius har dessutom utvecklat ett kamferbaserat hjälpämne för achirala allener som användes i den första asymmetriska syntesen av roseophilin. I nyckelsteget används en ovanlig blandning av hexafluoro-2-propanol och trifluoroetanol som lösningsmedel.
Den första chirala Lewis-syrafrämjade asymmetriska Nazarovcykliseringen rapporterades av Varinder Aggarwal och använde koppar(II)-bisoxazolinligandkomplex med upp till 98 % ee. Det enantiomeriska överskottet påverkades inte av att använda 50 mol% av kopparkomplexet, men utbytet minskade avsevärt.
.