TEXT
Ett siffertecken (#) används med denna post eftersom den representerar ett syndrom med en sammanhängande genduplikation (chr16:29.5-30.1 Mb, NCBI36).
Rekursiva mikrodeletioner och mikroduplikationer på cirka 555 kb på kromosom 16p11.2 ger möjlighet till autismspektrumtillstånd (ASD) hos upp till 1 % av ASD-patienterna (sammanfattning av Fernandez et al…), 2010).
För en diskussion om de kliniska egenskaperna och cytogenetiken för den reciproka 16p11.2-deletionen, se 611913.
För en översikt över andra fenotyper som är förknippade med variationer i den pericentriska regionen av kromosom 16, se 611913.
För en diskussion om den genetiska heterogeniteten av autism, se 209850.
Kliniska drag
Shinawi et al. (2010) identifierade 27 individer med en 16p11.2-deletion och 18 med en 16p11.2-duplikation, vilket motsvarade 0,6 % av 7 400 prover som lämnades in för testning, oftast för utvecklingsfördröjning och mental retardation. Tio patienter med duplikationer undersöktes i detalj. Bland 5 familjer med duplikation var 3 duplikationer de novo och 2 ärvda, 1 från en lätt dysmorfisk och mikrocefalisk mor och den andra från en kognitivt nedsatt och mikrocefalisk mor. Deletioner eller duplikationer inom denna region observerades inte i 194 normala föräldraprover. Även om ingen av grupperna utgjorde ett tydligt kliniskt igenkännbart syndrom fanns det vissa gemensamma fenotypiska drag. Alla försökspersoner uppvisade tal/språksfördröjning och kognitiv funktionsnedsättning. De med duplikationer var mer grovt dysmorfiska jämfört med deletionsfallen, men det fanns inget igenkännbart mönster förutom mikrocefali. Endast 3 av 16 patienter med 16p11.2-deletion uppfyllde kriterierna för autism, och endast 2 med duplikationer hade autistiska drag. Patienter från båda grupperna hade dock en ökad förekomst av andra beteendeproblem, vanligast attention-deficit hyperactivity disorder. Alla deletioner och duplikationer verkade vara återkommande och ömsesidiga, med en minsta storlek på 579 kb. Breakpoint-analys identifierade två stora familjer av LCR-regioner (Low Copy Repeat), 147 kb respektive 72 kb upprepningar, som bidrog till den genomiska komplexiteten i denna region. Shinawi et al. (2010) betonade den ofullständiga penetransen och den varierande uttrycksfullheten hos de kliniska fynden hos patienter med dessa genomiska avvikelser.
Fernandez et al. (2010) rapporterade 5 autistiska proband med kopianummervariation (CNV) vid 16p11.2, varav 3 med deletioner och 2 med duplikationer, och 1 proband med duplikation och utvecklingsfördröjning och autismliknande drag. Proband 4 i rapporten, med en de novo duplikation, hade autism, epilepsi, medfött diafragmatiskt bråck, hypertelorism, slät filtrum, små öron, långa smala fingrar och tår samt minskad längd och vikt. Proband 5 var en 13-årig flicka som hade en ärftlig duplikation som också fanns hos hennes opåverkade mor och syster. Den sista proband var en 26 månader gammal flicka med autismliknande drag och utvecklingsförsening som hade ärvt duplikationen från sin far, som hade bipolär sjukdom. Barnet hade frontal bossing med tillbakadragen hårlinje, hypoplastiska supraorbitala kammar, glesa ögonbryn och ögonfransar, djupt liggande ögon, slät filtrum, tunn överläpp och en platt ansiktsprofil. Fernandez et al. (2010) noterade den omfattande fenotypiska variationen hos dessa patienter, eftersom vissa deletionspositiva ASD-proband hade mindre allvarliga fenotyper som deletionnegativa ASD-syskon. Jämfört med mikroduplikationerna var det mer sannolikt att mikrodeletionerna var penetrerande och att de var förknippade med ospecifik större eller mindre dysmorfism. Resultaten visade också på ofullständig penetrering och stödde konceptet att könsskillnad ger en relativ fördel när det gäller att skydda kvinnor mot utveckling av ASD även när en sällsynt CNV är närvarande.
Schaaf et al. (2011) rapporterade två obesläktade pojkar med heterozygota deletioner av 16p11.2 och en tredje pojke med en duplikation av denna region. Duplikationspatienten hade autism, akademiska brister, mild mental retardation, uppmärksamhetsunderskott-hyperaktivitetsstörning, ångest och beteendeproblem. Patienten med duplikationen, som hade en framträdande neurobeteende fenotyp, ärvde duplikationen från sin mor, som hade en ångeststörning; på moderns sida av familjen fanns en stark historia av varierande psykiatriska störningar. Den minsta storleken på rearrangemanget hos alla tre patienterna var 579 kb.
Kartläggning
Barnby et al. (2005) presenterade bevis för ett lokus för autismkänslighet på kromosom 16p.
Cytogenetik
Som en del av en genomövergripande associationsstudie av familjer från Autism Genetic Resource Exchange (AGRE) sökte Weiss et al. (2008) efter återkommande variationer i antalet kopior i genotypdata från 751 multiplexfamiljer med autism. Fem barn från fyra obesläktade AGRE-familjer bar på de novo-deletioner. Ett syskonpar som inte var enäggstvillingar bar på samma de novo-deletion. Ömsesidig duplikation av samma region observerades i tre AGRE-familjer. I två av dessa familjer ärvdes duplikationen och överfördes från en förälder till båda de drabbade avkommorna i en familj och från en annan förälder till alla fyra drabbade söner. Specifika återkommande de novo-händelser utvärderades ytterligare i data från Children’s Hospital Boston och i en stor befolkningsstudie på Island. Dessa analyser identifierade en ny, återkommande 593-kb-deletion och reciprok duplikation på kromosom 16p11.2 som medförde betydande känslighet för autism och verkade stå för cirka 1 % av fallen. Inga andra regioner med liknande aggregationer av stora de novo-mutationer identifierades.
Eichler och Zimmerman (2008) diskuterade vidare den hotspot av genomisk instabilitet på kromosom 16p11.2 som förknippas med autism. Interspenderade duplikationsblock i denna region främjar ojämlik crossing-over under meiosen. Gametes produceras som antingen saknar eller har en dubbel dos av det kritiska intervallet. Doseringskänsliga skillnader i generna i det kritiska intervallet ökar troligen känsligheten för störningen. Eichler och Zimmerman (2008) uppgav att mer än 25 gener eller transkript finns i det kritiska intervallet.
Med hjälp av högupplöst mikroarrayanalys fann Marshall et al. (2008) 277 obalanserade variationer i antalet kopior, inklusive deletion, duplikation, translokation och inversion, i 189 (44 %) av 427 familjer med autismspektrumstörning. Dessa specifika förändringar fanns inte hos totalt cirka 1 600 kontroller, även om kontrollindivider också bar på många CNV. Även om de flesta varianter ärvdes bland patienterna hade 27 fall de novo-förändringar, och 3 (11 %) av dessa individer hade 2 eller fler förändringar. Marshall et al. (2008) upptäckte 13 loci med återkommande eller överlappande CNV i obesläktade fall. Noterbart är att CNV på kromosom 16p11.2 identifierades i 4 (1 %) av 427 familjer och ingen av 1 652 kontroller (p = 0,002). CNV-regionen 16p11.2 uppvisade kännetecken för en genomisk störning, inklusive att den flankeras av ett par segmentala duplikationer med mer än 99 % identitet, som troligen förmedlar deletions-/duplikationshändelserna genom icke-allelisk homolog rekombination.
För att undersöka stora kopianalyser som segregerar vid sällsynta frekvenser (0,1 till 1,0 %) i den allmänna befolkningen som kandidatloci för neurologiska sjukdomar jämförde Itsara et al. (2009) stora CNV:er som hittades i deras studie av 2 500 individer med publicerade data från drabbade individer i nio genomövergripande studier av schizofreni, autism och psykisk utvecklingsstörning. De fann bevis för att CNV på kromosom 16p11.2 har samband med autism och schizofreni (CNV-deletion P = 0,186; CNV-duplikation P = 0,100; locus P = 0,039). De identifierade 18 CNV, antingen deletioner eller duplikationer, i denna region. 14 av dessa var sjukdomsassocierade.
Glessner et al. (2009) utförde SNP-analyser av kandidatgenregioner hos 859 patienter av europeisk härstamning med autismspektrumstörning och 1 409 kontroller. De observerade en liknande frekvens för deletioner och duplikationer av lokus 16p11.2 hos patienter jämfört med kontroller (cirka 0,3 %). Dessutom segregerade CNV:erna på lokus 16p11.2 inte till alla fall i tre drabbade familjer, och de överfördes också till syskon som inte var drabbade, vilket tyder på att CNV:erna på lokus 16p11.2 kanske inte är tillräckliga för att vara kausala varianter vid autismspektrumstörning.
Levy et al. (2011) studerade 887 familjer från Simons Simplex Collection of relatively high functioning ASD families. De identifierade 75 de novo CNVs hos 68 probands (cirka 8 % av probands). Endast ett fåtal var återkommande. Variation vid lokus 16p11.2 upptäcktes hos mer än 1 % av patienterna (10 av 858), med deletioner som förekom hos 6 och duplikationer hos 4. Dessutom sågs duplikationen vid 7q11.2 i Williams syndrom-regionen (609757) också som en återkommande CNV.
Sanders et al. (2011) undersökte 1 124 ASD-simplexfamiljer från Simons Simplex Collection. Var och en av familjerna bestod av en enda proband, opåverkade föräldrar och i de flesta släkter ett opåverkat syskon. Sanders et al. (2011) föreslog att det finns 130-234 ASD-relaterade CNV-regioner i det mänskliga genomet och presenterade övertygande bevis, baserade på kumulativa data, för association av sällsynta de novo-händelser vid 7q11.23, 15q11.2-q13.1 (se 608636), 16p11.2 och neurexin-1 (600565). Sanders et al. (2011) fann att de försökspersoner som bar på en 16p11.2 eller 7q11.23 de novo CNV inte kunde särskiljas från den större ASD-gruppen med avseende på IQ, ASD-svårighetsgrad eller kategorisk autismdiagnos. De fann dock ett samband mellan kroppsvikt och 16p11.2-deletioner och duplikationer. När antalet kopior behandlades som en ordinalvariabel minskade BMI i takt med att antalet 16p11.2-kopior ökade (P = 0,02).
Sahoo et al. (2011) analyserade 38 779 individer som hänvisades till det diagnostiska laboratoriet för mikroarray-testning för förekomst av kopianummervarianter som omfattar 20 förmodade mottaglighetsloci för schizofreni. De analyserade också indikationerna för studier för individer med kopianummervarianter som överlappar dem som hittades hos 6 individer som remitterats för schizofreni. Efter att ha uteslutit större vinster eller förluster som omfattade ytterligare gener utanför kandidatloci (t.ex. vinster/förluster i hela armen) identifierade Sahoo et al. (2011) 1 113 individer med kopianummervarianter som omfattade loci för mottaglighet för schizofreni och 37 individer med kopianummervarianter som överlappar dem som fanns hos de 6 individer som remitterats för schizofreni. Av dessa hade 1 035 personer en variant av antalet kopior på en av sex återkommande loci: 1q21.1 (612474, 612475), 15q11.2 (608636), 15q13.3 (612001), 16p11.2, 16p13.11 (610543, 613458) och 22q11.2 (192430, 608363). Indikationerna för undersökning av dessa 1 150 individer var olika och omfattade utvecklingsförsening, intellektuell funktionsnedsättning, autismspektrum och flera medfödda anomalier. Mikroduplikationen 16p.11.2 sågs hos 59 individer; 6 var de novo, 11 av moderligt arv, 6 av faderligt arv och 36 av okänt arv; genomsnittsåldern vid diagnosen var 9,1 år, med en åldersintervall på 0,7 till 25,3 år. Denna mikroduplikation sågs i 59 av 23 250 fall som hänvisades till Sahoo et al (2011) för en frekvens på 0,25 %. Den sågs hos 1 av 5 674 kontroller som rapporterades av Itsara et al. (2009), P = 0,0008. Frekvensen i schizofrenipopulationen jämfört med kontrollpopulationen som rapporterades av McCarthy et al. (2009) var densamma, men frekvensen var 0,46 i populationen med neurodevelopmental deficit jämfört med 0,02 i kontrollpopulationen som rapporterades av McCarthy et al. (2009). Sahoo et al. (2011) drog slutsatsen att resultaten från deras studie, den hittills största genotyp-premiäranalysen av loci för känslighet för schizofreni, tyder på att de fenotypiska effekterna av kopianalsvarianter som är förknippade med schizofreni är pleiotropa och antyder förekomsten av delade biologiska vägar bland flera neuroutvecklingstillstånd.
Kaminsky et al. (2011) genomförde en stor fall-kontrollstudie av CNV:er som omfattade 15 749 fall av International Standards for Cytogenomic Arrays (ISCA) med intellektuell funktionsnedsättning och utvecklingsstörning och 10 118 publicerade kontroller, och fokuserade sin analys på återkommande deletioner och duplikationer som involverade 14 CNV-regioner. Deletionen 16p11.2 observerades i 67 fall och den reciproka duplikationen i 39 fall i ISCA-kohorten, vilket ger en frekvens på 1 på 235 respektive 1 på 404 fall.
Girirajan et al. (2012) analyserade genomet hos 2 312 barn som är kända för att bära en variant av kopianummer som är associerad med intellektuell funktionsnedsättning och medfödda avvikelser, med hjälp av array komparativ genomisk hybridisering. Bland de drabbade barnen bar 10,1 % på en andra stor variant av antalet kopior utöver den primära genetiska skadan. Girirajan et al. (2012) identifierade 7 genomiska störningar, var och en definierad av en specifik kopianalsvariant, där de drabbade barnen hade större sannolikhet att bära flera kopianalsvarianter än kontrollerna. Dessa omfattade 16p12.1-deletion (136570), 16p11.2-duplikation och 15q11.2-deletion (608636). De fann att syndromiska sjukdomar kunde särskiljas från dem med extrem fenotypisk heterogenitet på grundval av det totala antalet kopianalsvarianter och huruvida varianterna är nedärvda eller de novo. Barn som bar på två stora kopianalsvarianter av okänd klinisk betydelse hade åtta gånger så stor sannolikhet att drabbas av utvecklingsförsening som kontroller (oddskvot, 8,16; 95 % konfidensintervall, 5,33 till 13,07; P = 2,11 x 10(-38)). Bland drabbade barn tenderade nedärvda kopianalsvarianter att förekomma tillsammans med en stor kopianalsvariant på andra platsen (Spearmankorrelationskoefficient, 0,66; P mindre än 0,001). Det var mer sannolikt att pojkar än flickor hade störningar med fenotypisk heterogenitet (P mindre än 0,001), och det var mer sannolikt att mödrar än fäder överförde kopianalsvarianter på andra platsen till sin avkomma (P = 0,02). Girirajan et al. (2012) drog slutsatsen att flera, stora kopianalsvarianter, inklusive sådana med okänd patogen betydelse, är sammansatta för att resultera i en allvarlig klinisk presentation, och att sekundära kopianalsvarianter företrädesvis överförs från moderliga bärare.
Association mellan 16p11.2-duplikation och undervikt
Jacquemont et al. (2011) visade att 16p11.2 593-kb-duplikation är associerad med undervikt. Författarna identifierade 138 duplikationsbärare, inklusive 132 nya fall och 108 obesläktade bärare, från personer som kliniskt remitterats för utvecklingsstörning, intellektuell funktionsnedsättning eller psykiatriska störningar, eller som rekryterats från befolkningsbaserade kohorter. Bärarna uppvisade signifikant minskad vikt och BMI efter födseln. Hälften av pojkarna som var yngre än 5 år var underviktiga med en trolig diagnos av ”failure to thrive”, medan vuxna duplikationsbärare hade en 8,3-faldigt ökad risk att vara kliniskt underviktiga. Jacquemont et al. (2011) observerade en trend mot ökad svårighetsgrad hos män, samt en utarmning av manliga bärare bland icke-medicinskt säkerställda fall. Dessa egenskaper var förknippade med en ovanligt hög frekvens av selektiva och restriktiva ätbeteenden och en betydande minskning av huvudets omkrets. Var och en av de observerade fenotyperna är motsatsen till den som rapporterats hos bärare av deletioner på detta locus. Fenotyperna korrelerade med förändringar i transkriptnivåerna för gener som kartläggs inom duplikationen men inte i flankerande regioner. Författarna drog slutsatsen att den ömsesidiga effekten av dessa 16p11.2-kopieringsvarianter tyder på att allvarlig fetma och undervikt kan ha en motsatt etiologi, möjligen genom kontrasterande effekter på energibalansen. Duplikationen av 16p11.2 identifierades med en frekvens på 0,23 % (95 % konfidensintervall (KI), 0,18-0,29) i en kohort av patienter med neuroutvecklingsstörningar. Frekvensen var 0,37 % (95 % CI, 0,01-0,73) bland patienter med en familjehistoria av psykiatriska symtom hos vuxna. Den identifierades inte i några kohorter av överviktiga patienter och identifierades som en befolkningsbaserad frekvens på 0,05 % (95 % KI, 0,03-0,07) med hjälp av finska, schweiziska, estniska, isländska och tyska kohorter samt en pediatrisk familjestudie.
Djurmodell
Golzio et al. (2012) dissekerade en region av kromosomen 16p11.2, som omfattar 29 gener, som ger känslighet för neurokognitiva defekter när den är raderad eller duplicerad. Överexpression av varje mänskligt transkript i zebrafiskembryon identifierade KCTD13 (608947) som det enda budskap som kan framkalla den mikrocefala fenotyp som är förknippad med 16p11.2-duplikationen, medan undertryckning av samma lokus gav den makrocefala fenotypen som är förknippad med deletionen, vilket fångar människans spegelfenotyper. Analyser av zebrafisk- och musembryon tyder på att mikrocefali orsakas av minskad proliferation av neuronala progenitorer med samtidig ökning av apoptos i hjärnans utveckling, medan makrocefali uppstår genom ökad proliferation och inga förändringar i apoptos. En roll för dosförändringar av KCTD13 överensstämde med autism i både en familj med en reducerad 16p11.2-deletion (Crepel et al., 2011) och en person som rapporterades av Golzio et al. (2012) med ett komplext 16p11.2-rearrangemang som innebar en de novo strukturell förändring av KCTD13. Golzio et al. (2012) drog slutsatsen att deras data tyder på att KCTD13 är en viktig drivkraft för de neuroutvecklingsfenotyper som är förknippade med CNV 16p11.2, förstärkte idén att ett eller ett litet antal transkript inom en CNV kan ligga till grund för kliniska fenotyper och erbjöd en effektiv väg för att identifiera doseringskänsliga loci.