TZDs inducerar benförlust genom att aktivera benresorption och hämma benbildning
De syntetiska PPARγ-agonisterna, thiazolidinedioner (TZD), även kända som glitazoner, används i stor utsträckning för behandling av diabetes mellitus typ 2 (tabell 10.1). Aktivering av PPARγ med TZD:er förbättrar insulinkänsligheten hos gnagare och människor genom en kombination av metaboliska åtgärder, inklusive fördelning av lipidlager och reglering av metaboliska och inflammatoriska mediatorer som kallas adipokiner. TZD:er har också involverats i kontrollen av cellproliferation, ateroskleros, makrofagfunktion och immunitet . Den första prototypiska föreningen av TZD:er var ciglitazon, som aldrig användes som läkemedel men som väckte intresse för TZD:ernas funktion . Som ett antidiabetiskt och antiinflammatoriskt läkemedel var troglitazon det första orala TZD som godkändes för behandling av icke-insulinberoende diabetes mellitus (NIDDM). På grund av den potentiella risken för läkemedelsinducerad hepatit drogs troglitazon dock tillbaka från den amerikanska marknaden i mars 2000 . Med hjälp av isolerade råttkardiomyocyter identifierades netoglitazon (MCC-555) som PPARγ-agonist och som uppvisade prekliniska fördelar, och valdes därför ut för vidare klinisk utveckling för behandling av diabetes . Eftersom många patienter som behandlades med netoglitazon inte kunde kontrollera blodsockernivåerna på lämpligt sätt och var mottagliga för allvarliga komplikationer som retinopati, neuropati och nefropati, avbröt Mitsubishi Pharma behandlingen i japanska fas II-studier 2006. För närvarande marknadsförs rosiglitazon (Avandia, Avandamet, Avandaryl) och pioglitazon (Actos, Glustin), och balaglitazon (DRF 2593) befinner sig i kliniska fas III-prövningar (tabell 10.1).
Mediciner åtföljs ofta av biverkningar, och TZD:er är inget undantag. Biverkningar av TZD:er är bland annat viktökning, vätskeretention, kongestiv hjärtsvikt och benfrakturer . Allt fler rapporter tyder på att både rosiglitazon och pioglitazon är förknippade med en högre risk för frakturer: efter fyra års behandling med rosiglitazon visade 4360 patienter med typ 2-diabetes i ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) en ökad risk för frakturer hos kvinnor ; på samma sätt har pioglitazon också rapporterats ha samma biverkningar . En sammanlagd säkerhetsutvärdering av 19 studier på 8 100 pioglitazonbehandlade patienter jämfört med 7 400 patienter som behandlades med ett jämförelsepreparat visar att 2,6 % av de kvinnliga pioglitazonmottagarna drabbades av en fraktur jämfört med 1,7 % av kvinnorna som fick jämförelsepreparatet; det fanns inga skillnader i frakturer bland män som behandlades med pioglitazon (1,3 %) jämfört med män som behandlades med jämförelsepreparatet (1,5 %) . Intressant nog rapporteras i en annan klinisk studie att bland en kohort på 84 339 patienter (genomsnittsålder 59 år, 43 % kvinnor) var patienter som behandlades med TZD:er förknippade med en 28 % ökad risk för perifera frakturer jämfört med patienter som behandlades med en sulfonylureakontroll; pioglitazon var förknippat med fler frakturer hos både män och kvinnor, medan rosiglitazon var förknippat med fler frakturer endast hos kvinnor; Dessutom var pioglitazon förknippat med en högre frekvens av frakturer än rosiglitazon – därför drogs slutsatsen att både män och kvinnor som tar TZD:er kan löpa en ökad risk för frakturer, och att pioglitazon kan vara starkare förknippat med frakturer än rosiglitazon . Hos de pioglitazonbehandlade patienterna var de flesta frakturerna lokaliserade till distala övre eller nedre extremiteter, och minskningar av benmineraltätheten vid ländryggen och höften rapporterades också . Dessutom visade en annan nyligen genomförd studie genom att ta parade lagrade serumprover från 1 605 deltagare (689 kvinnor och 916 män) i ADOPT att CTX-1 (C-terminal telopeptid för typ 1-kollagen), en markör för benresorption, ökade med 6,1 % i rosiglitazongruppen hos kvinnor, men inte hos män, och att P1NP (procollagen typ 1 N-propeptid) och alkaliskt fosfatas i benet, två markörer för benbildning, minskade hos både kvinnor och män. Därför drogs slutsatsen att överdriven benresorption kan vara en viktig mekanism som bidrar till den högre frakturrisken hos kvinnor som tar TZD:er, utöver den minskade benbildningen .
Nyligen genomförda studier med hjälp av musmodeller har gett mekanistiska insikter om hur TZD:er ökar benresorptionen -rosiglitazon främjar osteoklastogenes och inducerar benförlust via ett transkriptionsnätverk som består av PPARγ, c-fos, PGC1β och ERRα. Under differentiering av osteoklaster i benmärg in vitro främjar rosiglitazonbehandling osteoklastogenes genom att direkt öka mRNA-uttrycket av den RANKL-inducerade transkriptionsfaktorn c-fos, vilket leder till accelererad induktion av osteoklastspecifika gener, inklusive TRAP (tartratresistent surt fosfatas typ 5, Acp5), kalcitoninreceptor, karbonatanhydras 2, kathepsin K, matrismetallopeptidas-9 och NFATc1. Denna pro-osteoklastogena effekt av rosiglitazon försvann helt i PPARγ-/- benmärgsceller, vilket visar att de är PPARγ-beroende . Vidare uppreglerar rosiglitazon också mRNA-uttrycket av PGC1β och ERRα, vilket inducerar gener som är involverade i mitokondriell biogenes och fettsyraoxidation, vilket leder till osteoklastaktivering . För att utvärdera in vivo-effekterna av långvarig rosiglitazonbehandling gavs möss oralt dagligen rosiglitazon (10 mg/kg/dag) eller kontrollmedlet i 6 veckor. Resultaten visar att rosiglitazon orsakade en signifikant ökning av både benresorptionsmarkörer och antalet osteoklaster hos wt-möss men inte hos hematopoietiska PPARγ knockout-möss, vilket tyder på att rosiglitazon-medierad osteoklastaktivering till stor del är autonomt från hematopoietiska celler .
Under differentiering av osteoklaster från benmärg in vitro potentierar rosiglitazonbehandling också induktionen av PGC1β av RANKL, vilket implicerar en viktig roll för PGC1β i rosiglitazons stimulering av osteoklastogenes. Även om rosiglitazon i hög grad stimulerar bildandet av multinukleära TRAP-positiva mogna osteoklaster i wt-differentieringskulturen är denna effekt faktiskt kraftigt försvagad i PGC1β-/–kulturen . På samma sätt förhindrar PGC1β-deletion rosiglitazon att potentiera uttrycket av RANKL-inducerade transkriptionsfaktorer (c-fos och NFATc1) och osteoklastfunktionsgener (TRAP, karbonanhydrase 2 och kalcitoninreceptor) . Vidare främjar rosiglitazon tillsammans med RANKL mRNA-uttrycket av ERRα och inducerar därmed uttrycket av ERRα-målgener som är involverade i mitokondriell biogenes och fettsyraoxidation. Dessa effekter av rosiglitazon är PGC1β- och ERRα-beroende, eftersom de försvann i PGC1β-/- eller ERRα-/- differentieringsodlingar. Liksom PPARγ krävs PGC1β också för rosiglitazoninducerad benresorption och benförlust hos möss, eftersom dessa effekter var helt avskaffade hos hematopoietiska PGC1β knockout-möss .
På grund av TZD:s begränsningar genom biverkningar som inkluderar benförlust, viktökning och vätskeretention har en mängd olika PPARγ-agonister som inte är TZD-agonister utvecklats (tabell 10.1). Till skillnad från de fullständiga PPARγ-agonisterna TZD:erna är INT131 en mycket potent, icke-TZD, selektiv PPARγ-modulator som för närvarande befinner sig i kliniska fas II-studier för behandling av diabetes mellitus typ 2 . Som selektiv PPARγ-modulator aktiverar INT131 PPARγ med en maximal aktivitet på cirka 10 % av rosiglitazons aktivitet och rekryterar utvalda koaktivatorer med en maximal aktivitet på cirka 20-25 % av rosiglitazons, pioglitazons och troglitazons aktivitet. INT131 inducerar inte adipocytdifferentiering eller triglyceridackumulering i preadipocyter från människor och möss in vitro, vilket tyder på att INT131 har en önskad, icke-adipogen effekt . Liksom INT131 är MBX-102 också en ny selektiv partiell PPARγ-agonist som skiljer sig från rosiglitazon och som uppvisar antidiabetiska och insulinkänsliga egenskaper i diabetiska gnagarmodeller. Ännu viktigare är att långtidsbehandling med MBX-102 ledde till jämförbar effekt jämfört med rosiglitazon, samtidigt som de typiska PPARγ-biverkningarna saknades; MBX-102 inducerar mindre differentiering av humana adipocyter jämfört med rosiglitazon; i mesenkymala celler hämmar MBX-102 inte uttrycket av osteoblastogenesemarkerare, och en hög dos MBX-102 kan delvis motverka rosiglitazons effekt på osteoblastdifferentiering. Intressant nog har det rapporterats att SR1664, en icke-agonistisk PPARγ-ligand som skiljer sig från den traditionella PPARγ-agonisten och som saknar klassisk PPARγ-transkriptionell agonism men ändå blockerar PPARγ-fosforylering vid Serin 273 av Cdk5 (cyklinberoende kinas 5), uppvisar en potent antidiabetisk aktivitet utan att orsaka vätskeretention och viktökning; Till skillnad från rosiglitazon stimulerar SR1664 inte adipocytdifferentiering eller lipidackumulering och påverkar inte omfattningen av förkalkning eller uttrycket av osteoblastmarkörer i MC3T3-E1-celler, vilket tyder på att den också kan eliminera den hämning av benbildning som ses med rosiglitazon . Det är dock oklart om behandling med INT131, MBX-102 eller SR1664 orsakar benförlust och ökar benresorptionen in vivo, i människo- eller djurmodeller. Därför är dessa icke-TZD PPARγ-agonister lovande nya diabetesläkemedel med färre biverkningar, men det krävs omfattande prekliniska och kliniska studier för att fullt ut undersöka deras konsekvenser på skeletthomeostasen.
För övrigt, till skillnad från PPARγ-agonister som inducerar benförlust via ökad benresorption, hämmar PPARα-agonister som fenofibrat och wyeth 14643 direkt osteoklastdifferentiering via blockering av NFκB-vägen . Fenofibrat används för närvarande för att behandla hyperkolesterolemi och hypertriglyceridemi. En nyligen genomförd studie på ovariektomerade råttor tyder på att fenofibrat kan vara fördelaktigt för skelettet . Mot bakgrund av dessa resultat blir PPARα/γ-dualagonister en lovande kombinationsstrategi för behandling av typ 2-diabetes mellitus för att undvika en rad biverkningar. Bland olika dubbla PPARα/γ-agonister hade muraglitazar och tesaglitazar slutfört kliniska fas III-studier, men båda hade avbrutits 2006 på grund av säkerhetsproblem . Det har rapporterats att aleglitazar är en ny, balanserad, dubbel PPARα/γ-agonist som utformats för att minimera PPARγ-relaterade biverkningar vid behandling av diabetes mellitus typ 2 . På samma sätt är indeglitazar ett annat läkemedel på prov som har strukturell grund för PPAR-panaktivitet och partiellt agonistiskt svar mot PPARγ; indeglitazar är mindre potent när det gäller att främja adipocytdifferentiering och endast delvis effektivt när det gäller att stimulera adiponectin-genuttryck jämfört med den fullständiga PPARγ-agonisten rosiglitazon; Utvärdering in vivo bekräftade den minskade adiponectinresponsen i djurmodeller av fetma och diabetes, men avslöjade starka positiva effekter på glukos, triglycerider, kolesterol, kroppsvikt och andra metaboliska parametrar. Icke desto mindre behövs det fortfarande prekliniska utvärderingar av de farmakologiska effekterna av dessa nya föreningar på benmassa, benresorption och benbildning för att bättre kunna förutsäga hur de påverkar bonsäkerheten i en klinisk miljö.