Dr Moadel är biträdande professor, dr Feng är biträdande professor och dr Freeman är professor och vice ordförande vid avdelningen för nuklearmedicin, Montefiore Medical Center, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY.
Den bildgivande kombinationen av 2-deoxy-2-fluoro-D-glukos (FDG) och positronemissionstomografi (PET) med datortomografi (CT) har revolutionerat utvärderingen av kolorektalcancer när det gäller stadieindelning, omdimensionering, noggrann bedömning av svar på terapi och övervakning av den ”botade” patienten. Det finns dock fallgropar, bl.a. upptag i tarmen på grund av fysiologiska, iatrogena, infektiösa och inflammatoriska processer. Nyckeln till att kunna skilja malign sjukdom från artefaktiskt upptag i tarmen ligger ofta i mönsterigenkänning och förmågan att triangulera FDG-upptag till normal eller onormal tarm på CT. Med hjälp av denna mönsterigenkänning kan PET vara användbart för att identifiera tillfälliga premaligna eller maligna lesioner samt infektiösa och inflammatoriska tarmsjukdomar. En förståelse för de fysiologiska processer som förklarar icke-malignt upptag gör det möjligt att bättre tolka onkologiska PET/CT-studier.
Fysiologiskt upptag i tarmen
FDG-upptag i mag-tarmkanalen (GI-kanalen) har hänförts till en fysiologisk process i den glatta muskulaturen eller, alternativt, till intraluminell aktivitet. Precis som aktivitet i frivilliga muskler under aktiv kontraktion ofta ses under FDG-upptagningsfasen (inom 30 minuter efter administrering), 1 hade man föreslagit att peristaltisk glattmuskelaktivitet var ansvarig för tarmupptagningen. Det är dock troligt att FDG utsöndras i tarmlumen och används av den normala bakteriefloran. Kim och medarbetare 2 noterade att antiperistaltisk förstoppning, och inte diarré, är förknippad med fokalt och intensivt upptag i tarmen, och att betydande aktivitet i fekalier tyder på att aktiviteten har en intraluminal och/eller bakteriell komponent. I en studie av Jadvar et al. 3 utfördes FDG PET-undersökningar på normala försökspersoner utan ingrepp, med atropin för att minska peristaltiken och med sincalid (ett cholecystokinetikum) för att främja peristaltiken. Författarna noterade att det inte fanns någon skillnad i upptag mellan grupperna. 3 Miraldi et al 4 rapporterade att tarmförberedelse med en iso-osmotisk tarmlösning eliminerade tarmaktiviteten, vilket stöder intraluminell, snarare än peristaltisk, glattmuskelaktivitet. Det antas att FDG kommer in i det gastrointestinala lumen via täta förbindelser som finns mellan tarmepitelcellerna och som är variabelt permeabla, vilket möjliggör absorption från och utsöndring i mag-tarmkanalen. 2 FDG-upptag har noterats specifikt i cecal-/högerkolonregionen och har antagits vara relaterat till ökad metabolisk aktivitet i Peyers fläckar (intra- och submukosal lymfoid vävnad) som är mer koncentrerad i denna region (figur 1). 5,6
Iatrogent tarmupptag
FDG tarmupptag kan vara ett resultat inte bara av inneboende fysiologiska mekanismer utan även av extrinsiska eller iatrogena orsaker, inklusive användning av oral kontrast för diagnostiska CT-studier och effekterna av förskrivna läkemedel, såsom metformin. Oral kontrast med hög densitet kan leda till större dämpning av röntgenstrålar med låg dos CT-energi (120 KeV) jämfört med positronernas högre gammastrålar (511 KeV). Vid användning av oral kontrast kan den rekonstruktionsprocess för dämpningskorrigering som baseras på CT-data leda till en överskattning av FDG-upptaget i tarmen med 20 %. När attenueringskorrigerade och icke-korrigerade bilder utvärderades fanns det dock vanliga visuella diskrepanser till följd av närvaron av orala kontrastmedel, men ingen var kliniskt signifikant. 7 Det fanns inga förändringar i den slutliga diagnosen. Även om de orala kontrastartefakterna inte är kliniskt betydelsefulla i patienthanteringen, skulle dessa artefakter kunna elimineras helt och hållet genom användning av ett negativt kontrastmedel, t.ex. johannesbrödtuggummi. 7,8
Systemiska läkemedel, såsom metformin, kan öka tarmupptaget, vilket i allmänhet resulterar i en ökning av FDG-upptaget i tjock- och tunntarmen i ett diffust mönster (figur 2). Detta mönster verkar inte förekomma med andra diabetesmediciner. Metformin verkar för att öka överföringen av glukos från kärlsystemet till tarmepitelcellerna och ökar därmed glukosutnyttjandet i mag-tarmkanalen med upp till 60 % i djurmodeller, vilket förmedlas av glukostransportörer (GLUT 1,2,4) och genom aktivering av proteinkinaser inom den glykolytiska vägen. 9 Dessa iatrogena orsaker och mönster av artefaktiskt upptag är viktiga enheter vid utvärdering av tarmupptag och differentiering av benigna kontra maligna etiologier.
Incidentella neoplastiska kolorektala lesioner
Trots möjliga inneboende och iatrogena orsaker till tarmupptag rekommenderar författarna rutinmässigt utvärdering med koloskopi när det finns ett fokalt tarmupptag. Detta kan ses hos patienter som undersöks av en orelaterad anledning, t.ex. en lung- eller bröstneoplasm. Eftersom det finns ett betydande antal tillfälliga sant positiva premaligna eller maligna lesioner är det bättre för sådana patienter att genomgå ytterligare undersökningar än att missa en lesion. Mönstret med diffust förhöjt upptag i tarmen är inte förknippat med fynd av cancer vid koloskopi och anses vara relaterat till normala inneboende eller iatrogena orsaker, medan ett segmentellt mönster är förknippat med infektiösa eller inflammatoriska orsaker, t.ex. kolit. Ett nodulärt fokalt eller multifokalt mönster är förknippat med en hög risk för premalignitet eller malignitet som varierar från 59 % till 100 %, 10-12 och koloskopisk utvärdering rekommenderas. Undersökning av de samtidigt utförda CT-bilderna bekräftar ofta förekomsten av en massa (figur 3). Det bör noteras att lesioner <1,7 cm inte upptäcks vid PET-avbildning. Det finns en korrelation mellan standardupptagningsvärdet (SUV) och malignitetens svårighetsgrad, 13 vilket sannolikt beror på uppreglering av glukostransportören (GLUT 1) som orsakas av onkogenuttryck 14,15 ; ett gränsvärde kan dock inte fastställas på grund av betydande överlappning i SUV mellan låg och hög grad av malignitet.
Inflammatoriska lesioner i tjocktarmen
Men medan inflammatoriska lesioner i tarmen orsakar falskt positiva fynd i onkologiska sammanhang kan PET/CT vara användbart vid primär upptäckt av infektiös eller inflammatorisk tarmsjukdom, vilket indikeras av ett intensivt segmentellt mönster. 10 PET kan vara användbart för att fastställa orsakerna till feber av okänt ursprung, vilket ofta pekar på tarmpatologier som infektiös eller inflammatorisk kolit. 16 PET är också särskilt användbart för att upptäcka inflammatoriska tarmsjukdomar (IBD) som Crohns sjukdom, med hög sensitivitet (73-85 %) i jämförelse med endoskopisk biopsi i den vuxna befolkningen. Liksom för maligniteter korrelerar SUV med sjukdomens svårighetsgrad vid IBD. 16,17 Hos barn som misstänks ha Crohns sjukdom har PET en känslighet på 98 % och rekommenderas före endoskopisk utvärdering. 18 Hos ett litet antal patienter som har ihållande vattnig diarré, buksmärta och viktnedgång men som också har negativa koloskopiska och radiologiska undersökningar, avslöjar PET segmentala regioner med upptag. Kresnik et al 19 rapporterade att efterföljande PET-styrd koloskopisk biopsi avslöjade mikroskopisk kollagen eller eosinofil kolit hos patienter som inte visade sig ha slemhinneavvikelser vid koloskopi. 19 PET kan också bidra till att upptäcka sjukdomsaktivitet vid ulcerös kolit, med en känslighet på 96 % jämfört med koloskopiska fynd (figur 4). 20
Staging/restaging
De ovannämnda mönstren bör bidra till att skilja godartad från premalign eller malign patologi i tarmen. När diagnosen kolorektalcancer väl har ställts, vanligen genom koloskopi, ligger det verkliga värdet av FDG PET/CT emellertid i den initiala stadieindelningen och upptäckten av okänd sjukdom som annars inte ses av andra bilddiagnostiska metoder, och den resulterande förändringen som den leder till i den slutliga terapeutiska hanteringen. Efter den första diagnosen ändrades den terapeutiska behandlingen hos 16 % av patienterna med kolorektalcancer på grund av PET-fynd av sjukdom på oanade ställen. 21 CT kan ge ytterligare information om dessa lesioner. Det bör dock noteras att lokala lymfkörtelmetastaser inte ses på ett tillförlitligt sätt av någon avbildningsmodaliteter. 21 Nahas et al 22 rapporterade att 13 % av patienterna med lokalt avancerad rektalcancer hade metastaserad sjukdom vid efterföljande klinisk uppföljning, och PET kunde på förhand upptäcka denna sjukdom hos nästan alla dessa patienter. PET/CT kan överträffa andra avbildningsmodaliteter när det gäller att upptäcka sjukdom, och vid en direkt jämförelse med 3T-magnetisk resonanstomografi (MRT) av hela kroppen upptäckte PET/CT fler lung- och lymfkörtelmetastaser. 23 PET är dock begränsad när det gäller upptäckt av hepatiska lesioner <1 cm på grund av inneboende upplösningsbegränsningar. Kontrastförstärkt PET/CT eller mangandipyridoxyldifosfat (Mn-DPDP) kontrastförstärkt hepatisk MRT kan vara avgörande för att avslöja sådana metastaser. 24 Intressant nog ökar 5-årsöverlevnaden från historiskt sett 30 % till 58 % på grund av en noggrannare stadieindelning när patienterna förväljs för kurativ leverresektion på grundval av PET-resultaten. 25 Dessutom ses en förändring av den kliniska hanteringen hos 25-32 % av patienterna. 26 PET/CT är också ett värdefullt verktyg när det gäller att upptäcka synkrona primära cancerformer, vilket förändrar hanteringen så att ytterligare maligniteter som lungor, bröst, livmoder och sköldkörtel kan behandlas. 27 Primära lunglesioner måste särskiljas från kolorektala metastaser och behandlas därefter (figur 5). Det bör dock noteras att PET inte är känsligt när det gäller att upptäcka mukinösa koloncancrar och kan vara en orsak till falskt negativa resultat (figur 6). 28 Med tanke på värdet av att upptäcka okänd sjukdom och effekten på patientens behandling är PET/CT ett viktigt verktyg för den initiala stadieindelningen av patienter med kolorektalcancer.
Svar på terapi
FDG PET är ovärderligt för att bedöma svaret på terapi, särskilt terapier som ger upphov till anatomiska abnormiteter. Dessa metaboliska svar är ofta förknippade med endast subtila förändringar på CT eller MRI, och svaret kan endast uppskattas med hjälp av PET-avbildning. För närvarande finns det flera terapeutiska metoder för kolorektala levermetastaser, bland annat leverresektion, hepatisk arteriell kemoterapi (HAC), radiofrekvensablation (RF) och intrahepatiska yttrium-90 (90 Y)-mikrosfärer. Eftersom många av dessa behandlingar orsakar betydande anatomiska förändringar är PET/CT ofta bättre på att upptäcka respons än enbart CT (figur 7). Det är kontroversiellt om enbart HAC förbättrar överlevnaden hos patienter med inresektibla levermetastaser, 29 men data tyder på att det förbättrar svaret som ett komplement till de andra nämnda terapierna. 30-32 PET/CT-avbildning kan definitivt visa respons på levermetastaser i dessa kliniska scenarier. Detta är särskilt tydligt vid RF-ablation och leverresektion, eftersom terapierna i sig orsakar betydande anatomiska förändringar. 33 Dessutom kan PET ge prognostisk information hos patienter som genomgår leverresektion, eftersom lägre preoperativa SUV är associerade med längre överlevnad. 34 Liksom när det gäller HAC finns det för närvarande en debatt bland kirurger om huruvida RF-ablation är lika effektivt som leverresektion. Preliminära bevis tyder på att de är likvärdiga för tumörer <3 cm, men RF-ablation är associerad med lokalt återfall i större tumörer, även om långtidsuppföljning och en randomiserad kontrollerad studie anses nödvändig för att bekräfta detta. 35 Vid behandling av kolorektala levermetastaser med 90 Y-mikrosfärer kan PET detektera metabolisk respons medan det ofta inte finns någon förändring på datortomografi. 36
Patienter med isolerade lungmetastaser har ofta längre överlevnad efter kirurgisk resektion, och PET/CT är en integrerad del av stadieindelningen för att identifiera dem som kan komma i fråga för resektion. 37 Dessutom används PET för att utvärdera framgången av nyligen introducerade terapeutiska tekniker som RF-ablation av lungmetastaser. 38 Därför är det metabola svaret på dessa lokala terapier (utöver anatomiskt svar och lokalisering) en integrerad del för att bestämma nästa steg i patientens terapeutiska hantering.
Förutom övervakning av lokala terapier, kan FDG-upptag som återspeglar det metabola svaret på systemiska terapier ofta förutsäga överlevnaden vid en mängd maligniteter, inklusive kolorektalcancer. Hos patienter med lokalt avancerad rektalcancer som behandlats med neoadjuvant kemoradiationsterapi har de som uppvisade fullständigt FDG PET-svar större sannolikhet att få längre sjukdomsfri och total överlevnad. 39,40 Hos patienter med avancerad kolorektalcancer är >20 % minskning av tumörens SUV efter 2 månaders kemoterapi associerad med både längre progressionsfri och total överlevnad. 41 Utvärderingen av det metabola svaret tidigt i sjukdomsförloppet kan förutsäga överlevnaden och ger möjlighet att ändra den kemoterapeutiska regimen när tumörer inte svarar, vilket gör att patienterna slipper utsättas för icke effektiva terapier.
Övervakning: Vid Montefiore Medical Center övervakar de allra flesta onkologer ”botade” kolorektalcancerpatienter med PET/CT i stället för enbart PET eller CT. När återfall eller metastaser ses tidigt med PET/CT och inte nödvändigtvis ses på enbart anatomisk avbildning, befinner sig dessa patienter ofta i ett behandlingsbart sjukdomstillstånd (dvs. lokalt återfall eller kirurgiskt resektibla lever- eller lungmetastaser). 42-44 Vid utvärdering av recidiv kan PET/CT upptäcka fler lesioner än enbart anatomisk avbildning, med hög sensitivitet (95 %) och högt positivt prediktivt värde (96 %) 45 (figur 8). Tillägget av kontrastförstärkning till CT-delen av PET/CT hjälper till att definitivt lokalisera leverlesioner till rätt segment, vilket är viktigt för kirurgisk planering. 46 Ofta övervakas patienterna enbart med abdominal CT, med obestämda resultat, eftersom postoperativ fibros inte kan särskiljas från lokalt återfall. PET är särskilt användbart i denna situation, eftersom fibros inte är FDG-avid och recidiv kommer att visa upptag (figur 9). Att hitta orsaken till förhöjt karcinoembryonalt antigen vid postkurativ övervakning är ofta svårfångat på anatomisk avbildning men kan tydligt belysas på PET-avbildning med en sensitivitet på >95 % (figur 10). 47 Vid övervakning av återfall leder PET till en ändring av den terapeutiska hanteringen hos en betydande andel (38 % till 66 %) av patienterna. 48,50 PET kan ge prognostisk information, 50 och PET/CT förbättrar avsevärt återklassificeringen. 51 PET/CT är således den diagnostiska modalitet som är det bästa valet när det gäller att övervaka patienter för återfall i kolorektalcancer, ge noggrann restaging och vägleda patientens behandling.
Slutsats
PET/CT är för närvarande den metod som är att föredra när det gäller stadieindelning och restaging av patienter med kolorektalcancer. Det är också det mest tillförlitliga sättet att övervaka patienter för eventuellt återfall efter en rad olika terapeutiska ingrepp, både när det gäller den primära lesionen och platser med metastaser.
Tillbaka till toppen