Fysiologiska mekanismer för stressreaktion vid åldrande
Fysiologiskt åldrande kan förändra stressreaktionen på grund av minskad motståndskraft.4 Individuella skillnader i åldrandeprocessen kan konceptualiseras som en ackumulering av slitage som orsakas av dagliga upplevelser och större stressfaktorer i livet, som interagerar med genetisk konstitution och predisponerande erfarenheter i början av livet. Det adaptiva fysiologiska svaret på akut stress omfattar en process som Sterling och Eyer5 ursprungligen kallade allostas, där den inre miljön varierar för att möta en upplevd och förväntad efterfrågan. McEwen utvidgade denna definition till att inkludera begreppet en set point som förändras på grund av processen för att upprätthålla homeostas. Det neuroendokrina systemet, det autonoma nervsystemet och immunsystemet är förmedlare av anpassning till utmaningar i det dagliga livet, som kallas allostas, vilket betyder ”upprätthålla stabilitet genom förändring”. Åldersprocessen kan underminera processen att upprätthålla homeostas genom att åberopa förändringar i det endokrina, autonoma och immunsystemet.
Akut stress är känd för att negativt påverka den neuroendokrina funktionen via hypotalamus-hypofys-binjureaxeln. När denna återkopplingsslinga stimuleras leder den till att glukokortikoider, t.ex. kortisol, utsöndras under kronisk stress, vilket gör det möjligt för organismen att prestera med en förhöjd vakenhet. HPA-svaret på stress är en grundläggande anpassningsmekanism hos däggdjur. Även om ett anpassningsbart stressvar är viktigt för överlevnaden kan ihållande förhöjda nivåer av glukokortikoider utgöra en allvarlig hälsorisk, bland annat hypertoni och undertryckande av anabola processer, eller hippocampusatrofi. Volymförlust i hippocampus är väldokumenterad vid normalt och patologiskt åldrande. HPA-dysreglering har involverats i flera sjukdomar i slutet av livet, bland annat ångest, svår depression och kognitiv försämring och nedgång.6 Försämrad funktion av hippocampus och den mediala temporalloben är involverad i stressrelaterade sjukdomar som depression och ångest i slutet av livet6. McEwen7 föreslog att cirkulerande katekolaminer utgör en annan nyckelkomponent för allostas och kan ha synergistiska och oppositionella effekter på glukokortikoidernas verkan och upphetsning.
Stressrelaterad inflammation har involverats i sömnlöshet, depression i slutet av livet, ångest, kognitiv nedgång och Alzheimers sjukdom. Åldrandet åtföljs av en 2- till 4-faldig ökning av plasma/serumnivåerna av inflammatoriska mediatorer, såsom cytokiner och akutfasproteiner. Dessutom är kroniska inflammatoriska processer inblandade i olika hälsoproblem i samband med åldrande, t.ex. ateroskleros, insulinresistens, diabetes och metabola syndromet. Det finns dessutom vissa bevis för att åldrande är förknippat med ett dysreglerat cytokinsvar efter stimulering. I enlighet med denna forskning är inflammatoriska mediatorer starka prediktorer för dödlighet oberoende av andra kända riskfaktorer och komorbiditet i äldre kohorter. IL-6, en proinflammatorisk faktor vars koncentration i allmänhet ökar i blodet med åldern, har till exempel kopplats till Alzheimers sjukdom, osteoporos, reumatoid artrit, kardiovaskulära sjukdomar och vissa former av cancer, och den är prospektivt förknippad med allmän funktionsnedsättning och dödlighet i stora befolkningsbaserade studier8 , 9 Antiinflammatoriska cytokiner interleukin-4 (IL-4) och interleukin-10 (IL-10) kan faktiskt ge immunförsvaret en skyddande roll, som omfattar fagocytos av döende neuroner, bearbetning av beta-amyloid och mikroglia som har varit inblandade i neuropsykiatriska sjukdomar i slutet av livet. Dessa cytokiner kan vara särskilt viktiga för att ge ökad motståndskraft mot den inflammatoriska stressresponsen. Prevalensen av geriatrisk depression är dock högre bland personer med sömnlöshet, medicinskt sjuka patienter i medicinska miljöer och inom långtidsvården. Ytterligare stressframkallande omständigheter som akut medicinsk sjukdom, sömnlöshet, dödsfall eller stress hos vårdgivare kan också vara förknippade med depression. Att förstå biomarkörer för stress och inflammation i åldrandeprocessen kan leda till utveckling av förebyggande och behandlande insatser för humör- och kognitiva störningar senare i livet.
Könsskillnader kan vara viktiga när det gäller effekterna av stress. Det finns en högre förekomst av affektiva störningar hos kvinnor, och före puberteten och under klimakteriet är den ungefär dubbelt så hög som hos män.8 Denna skillnad tycks utjämnas eller vända efter 55 års ålder.9 Bland de starkaste kandidaterna för att spela en viktig roll i denna könsskillnad är de gonadala steroiderna, främst östradiol. Förändringar i östrogennivåerna tycks ha ett tydligt samband med perimenopausala humörstörningar10-12 som inträffar hos cirka 10 % av de kvinnor som inte tidigare har haft någon affektiv störning. Studier av tidiga högdos orala preventivmedel hade visat på högre grad av depression hos unga kvinnor13 och självmordsförsök hos kvinnor har förknippats med högre östrogenfaser i menstruationscykeln.14
En möjlig hypotes för den högre graden av störningar som depression som ses hos postpubertala, pre-menopausala kvinnor är att en negativ, stressande livshändelse eller ett trauma kan ha större inverkan eller betydelse om det inträffar under en punkt med högt östradiolvärde i menstruationscykeln. Om östrogenet gör vissa sårbara kvinnor känsliga för effekterna av stressiga livshändelser kan det innebära att dessa kvinnor löper större risk att utveckla dessa störningar, särskilt med tanke på genetisk sårbarhet. Detta kan dock förväntas förändras efter menopausen på grund av låga nivåer av cirkulerande östrogener. Även om det har gjorts tidigare studier som har undersökt stressreaktivitet mellan könen eller hos kvinnor efter hormonell exponering efter menopausen, 15-17 har få forskare fokuserat på psykologiska och kognitiva effekter, eftersom resultaten av studierna i allmänhet har fokuserat på antingen fysiologisk eller endokrin respons.
Resultat av studier av gonadala steroider på stressrelaterade åtgärder hos djur tyder på att östradiol kan öka stressreaktiviteten, mätt med HPA-aktivitet, 18, 19 prolaktinsekretion20 och CRH-genenexpression.21 Östradiol verkar också modulera en signifikant könsskillnad i stressrelaterade skillnader i klassisk konditionering där stress förstärker klassisk konditionering hos hanar men försämrar den hos honor.22
Interessant nog kan östrogeners effekter på kognition interagera med stresshormoner som kortisol. Kortisol är det klassiska stresshormonet och är tillförlitligt förhöjt som svar på psykologisk och psykosocial stress. Nivåerna stiger med åldrandet och är högre hos äldre kvinnor än hos män.23 Förhöjda kortisolnivåer vid åldrande förknippas med högre nivåer av psykosocial stress, sämre kognitiv förmåga och atrofi av minnesrelaterade strukturer i hjärnan, t.ex. hippocampus.24 Förhöjda stresshormoner kan negera positiva effekter av östradiol på kognitiv förmåga vid normalt åldrande och negativt påverka nivåer och förhållanden av peptider som är kända för att vara viktiga för att upprätthålla neuronal integritet och hjärnhälsa, nämligen IGF-1 och förhållandet mellan Aβ40/42. Huruvida normal eller överdriven psykologisk stress vid åldrande interagerar med östradiolstatus för att ge negativa effekter på kognitiv funktion är oklart, även om nyligen genomförda experimentella studier tyder på en direkt interaktion mellan stresshormoner och effekterna av könssteroider25 . Vid akut psykosocial stress kan effekterna av exogent östradiol hos postmenopausala kvinnor vara negativa på både humör och kognition26, 27. Interaktionen med kronisk stress eller humörstörningar är dock mindre väldefinierad.28 Effekterna av psykosocial stress och/eller förhöjt kortisol på hjärnkretsar som är nödvändiga för kognitiv prestation och humörreglering återstår att definiera mer tydligt. För att förstå hur olika endogena kortikosteroidnivåer modifierar effekterna av östradiol på hjärnaktivitet och kognitiv prestation vid normalt och patologiskt åldrande krävs ytterligare forskning, liksom att förstå samspelet mellan livsstress, medicinsk komorbiditet och östradiols effekter på hjärnfunktionen.