Definition av trimetazidins roll vid behandling av kardiovaskulära sjukdomar: Trimetazidin vid kronisk hjärtsvikt | Online Stream

Trimetazidin vid kronisk hjärtsvikt

Trimetazidin har en ganska väldokumenterad effekt på att förbättra vänsterkammarens systoliska och diastoliska funktion, även om det fortfarande finns få ordentligt utformade och kontrollerade stora kliniska prövningar med tillräcklig uppföljning. Ett antal tillgängliga rapporter har också visat klinisk förbättring hos patienter baserat på olika parametrar – förbättrad träningstolerans, förbättrad livskvalitet eller minskad New York Heart Association (NYHA) HF-klass . Brottier et al. visade att sex månaders behandling med trimetazidin på 20 mg tre gånger dagligen hos patienter med NYHA-klass III/IV resulterade i en förbättrad vänsterkammarens ejektionsfraktion (LVEF) med 9 % mätt med radioaktiv isotopmetod, med en samtidig LVEF-reduktion med 16 % påvisad i placebogruppen (p = 0,018). Efterföljande studier på patienter med hjärtinfarkt visade liknande resultat . Nyligen publicerade publikationer utmanar knappast dessa resultat. I en artikel från 2006 av Morgan et al. baserad på en experimentell HF-modell visades dessutom att 12 veckors behandling med trimetazidin minskade nivåerna av atrial natriuretisk peptid (ANP), en annan biomarkör för HF, som visserligen inte mäts i klinisk praxis. Fragasso et al. utvärderade effekten av att lägga till trimetazidin (n = 20) eller placebo (n = 27) till konventionell behandling hos patienter med hjärtinfarkt som följdes under en genomsnittlig period på 13 månader. Trimetazidin-gruppen visade en förbättring av NYHA HF-klass (p < 0,0001), vänster ventrikels enddiastoliska volym (LVEDV) (från 98 ± 36 till 81 ± 27 ml; p = 0,04) och LVEF (från 36 ± 7 till 43 ± 10 %; p = 0,002) . Samtidigt uppvisade placebogruppen en försämring av dessa parametrar, med ökad vänster ventrikulär end-systolisk volym (LVESV) (från 142 ± 43 till 156 ± 63 ml; p = 0,20) och LVEDV (från 86 ± 34 till 104 ± 52 ml; p = 0,10) samt minskad LVEF (från 38 ± 7 till 34 ± 7 %; p = 0,02). Som författarna betonar tyder resultaten, trots det lilla antalet försökspersoner som ingick i studien, på en gynnsam effekt av trimetazidinbehandling; det vill säga en hämning av det naturliga förloppet av hjärtinfarkt som innebär en gradvis försämring av hjärtfunktionen vid enbart konventionell behandling . I en senare studie med 50 patienter med ischemisk kardiomyopati tilldelades 25 patienter konventionell behandling plus trimetazidin, medan de återstående 25 patienterna utgjorde kontrollgruppen . Efter 6 månaders uppföljning uppnådde båda grupperna en obetydlig minskning av NYHA-klassen. Gruppen som fick trimetazidin uppvisade en avsevärd minskning av nivåerna av Brain natriuretic peptide (BNP) (135 ± 22 vs 252 ± 44 pg/mL; p < 0,001) och cardiac troponin T (cTNT) (p < 0,001), medan kontrollgruppen uppvisade ökade plasma-BPN-nivåer (288 ± 46 vs 239 ± 59 pg/mL; p < 0,02) utan att det skedde några signifikanta förändringar i cTNT-nivåer. Administrering av trimetazidin resulterade också i en signifikant förbättring av motionstoleransen bedömd med ett 6-minuters gångtest (6MWT) (p < 0,01); det var dock inte förknippat med en signifikant förbättring av den systoliska LV-funktionen (med LVEF-värden: 28 ± 4 %, 29 ± 5 % och 32 ± 5 %, vid utgångsvärdet, efter 1 månad respektive 6 månader) . Liknande resultat uppnåddes av Sisakian et al. som uppnådde ännu mer lovande resultat av trimetazidinanvändning hos patienter med ischemisk kardiomyopati. Totalt 82 patienter ingick i den studien, där 42 patienter (undersökningsgruppen) fick 35 mg trimetazidin två gånger dagligen i tre månader utöver sin konventionella behandling, och de återstående 42 patienterna utgjorde kontrollgruppen. Den fysiska kapaciteten baserad på ett träningstest förbättrades med 30 ± 20,7 m (från 215 ± 17,5 till 245 ± 20,7 m) i trimetazidingruppen, jämfört med 2,0 ± 18,85 m (från 208,2 ± 12,4 till 210,2 ± 14,2 m) i kontrollgruppen (p < 0,001) . En ekokardiografisk undersökning i trimetazidingruppen visade en förbättrad systolisk LV-funktion (LVEF) med i genomsnitt 3,5 ± 6,72 % (till 38,0 ± 4,8 % från utgångsvärdet 34,5 ± 3,8 %), medan förbättringen i kontrollgruppen endast var 0,8 ± 8,06 % (till 33,2 ± 5,8 % från utgångsvärdet 32,4 ± 5,6 %) (p = 0,05) . Belardinelli et al. visade dessutom effekten av trimetazidin i en väsentligt förbättrad endotelberoende LV-relaxation, bedömd utifrån minskade nivåer av malondialdehyd (MDA) i plasma (från 3,98 ± 0,69 till 2,15 ± 0,59 mmol/L) och lipidhydroperoxider (LOOHs) (från 3,98 ± 0,69 till 2,15 ± 0,59 mmol/L).72 ± 0,9 till 2,06 ± 0,6 mmol/L) i jämförelse med placebogruppen (p < 0,001 för båda), vilket utgör ett visst bevis för läkemedlets antioxidativa egenskaper .

En mycket intressant studie publicerades av Tuunanen et al. 2008 . Den var dock också mycket begränsad på grund av det lilla antalet inkluderade patienter. Den finska gruppen inkluderade 19 patienter med dilaterad kardiomyopati. Totalt 12 patienter ingick i trimetazidin-gruppen och sju patienter från kontrollgruppen fick placebo. I jämförelse med placebogruppen uppvisade trimetazidingruppen en större förbättring av LVEF (från 30,9 ± 8,5 till 34,8 ± 12 %; p = 0,027); dessutom, vilket är intressant, en 11-procentig ökning av HDL-nivåerna (high density lipoprotein) och minskad insulinresistens som återspeglades i lägre blodglukos- (p = 0,047) och blodinsulinnivåer (p = 0,031). Den studiens effekt var dock otillräcklig för att diskutera eventuella effekter av trimetazidin på minskningen av inflammatoriska processer eller oxidativ stress, och därmed inte heller på eventuella förändringar i HDL-funktionen . I en annan studie av Fragasso et al. randomiserades patienter med LV systolisk dysfunktion (n = 44) till att få antingen konventionell behandling (n = 19) eller konventionell behandling plus trimetazidin (n = 25). Vid 3 månaders uppföljning visade trimetazidinadministration jämfört med enbart konventionell behandling förbättrad LVEF (från 35 ± 8 till 42 ± 11 % respektive från 35 ± 7 till 36 ± 6 %; p = 0,02), minskad NYHA-klass (p = 0,0001) och förbättrad livskvalitet (p < 0,0001). Användningen av trimetazidin ledde också till en minskad energiförbrukning (från 1 677 ± 264 till 1 580 ± 263 kcal/dag; p = 0,038) .

Det kan noteras att de tillgängliga uppgifterna tyder på att trimetazidinbehandling kan vara särskilt viktig hos patienter med CHF och samtidig diabetes mellitus . I likhet med de uppgifter som presenterades i Tuunanen et al. visade Fragasso et al. genom att analysera 16 diabetespatienter med ischemisk kardiomyopati att användningen av trimetazidin 20 mg tre gånger dagligen ledde till en signifikant minskning av fasteblodsglukos jämfört med placebo efter en uppföljning på 6 och 12 månader (121 ± 30 vs 136 ± 40 mg/dL, respektive; p = 0.02 och 125 ± 36 mg/dL vs 140 ± 43 mg/dL; p = 0,19) med en samtidig minskning av insulinresistensen . Dessa resultat har dock inte bekräftats i alla tillgängliga artiklar. Svenska forskare visade faktiskt att användningen av trimetazidin i mer än en månad hos diabetespatienter med CHF NYHA-klass II eller III inte visade överlägsenhet i förhållande till konventionell behandling . Dessutom fanns det inga statistiskt signifikanta skillnader mellan trimetazidin- och placebogrupperna när det gäller träningstolerans eller LV-funktion (LVEF-bedömning med hjälp av vävnadsdopplerbilder i vila och vid ansträngning visade endast en liten förändring till förmån för undersökningsgruppen) . Trots att det var en randomiserad, dubbelblind, kontrollerad studie, liksom de flesta tidigare trimetazidinstudier, omfattade den endast en mycket liten grupp patienter (n = 20), varför författarnas uttalande bör behandlas med försiktighet . Omvänt visade Gunes et al. på mer gynnsamma effekter. Författarna betonade fördelarna med trimetazidin när det gäller förbättrad LV-systolisk funktion hos patienter med diabetes och ischemisk hjärtinfarkt. Artikeln visade att användningen av trimetazidin resulterade i förbättrad LVEF både hos de diabetiska (n = 14) och icke-diabetiska (n = 37) patienterna vid 3 månaders uppföljning; förbättringen av LV systolisk funktion var dock signifikant större i gruppen med onormal glukosmetabolism (p < 0,001) . Studien visade genomgående positiva effekter av läkemedlet, särskilt i denna patientgrupp. Trots detta finns det fortfarande en fråga kring trimetazidins verkningsmekanism som förbättrar kolhydratmetabolismen. Ytterligare studier behövs för att i slutändan fastställa om ett sådant samband verkligen existerar. Ett mycket intressant förslag presenterades av en grupp kinesiska författare som anser att användning av trimetazidin i ett tidigt skede av onormal glukosmetabolism i form av nedsatt glukostolerans eller till och med i prediabetesstadiet kan förebygga diabetisk kardiomyopati . Detta beror på att patienter med onormal glukosmetabolism har betydligt minskad glukos- och laktatmetabolism samt ökad β-oxidation av fettsyror . Användning av trimetazidin i tidiga stadier av sjukdomen skulle kunna bidra till att normalisera glukosmetabolismen, och läkemedlet i sig skulle inte längre bara kunna övervägas vid behandling av hjärtinfarkt utan även vid förebyggande av diabetisk kardiomyopati . Naturligtvis måste dessa resultat bekräftas i ytterligare studier.

En annan viktig aspekt är effekten av trimetazidinbehandling på elektrokardiografiska förändringar hos CHF-patienter och den associerade minskningen av elektrofysiologiska riskfaktorer för förmaks- och kammararytmier, inklusive plötslig hjärtdöd (SCD) . Gunes et al. beskrev effekten av trimetazidin på sinusrytmens variabilitet. Att lägga till trimetazidin 20 mg tre gånger dagligen till konventionell HF-behandling under tre månader i en grupp med 30 patienter resulterade i förbättrade ambulatoriska 24-timmars EKG-parametrar, t.ex. standardavvikelsen för normal-normala R-R-intervaller (SDNN) (97,3 ± 40,1 till 110,5 ± 29,2 ms; p = 0,049) och standardavvikelsen för medelvärdena för normal-normala R-R-intervaller (SDANN) (80,5 ± 29,0 till 98,3 ± 30,5 ms; p = 0,008). Dessutom förbättrades den systoliska LV-funktionen (ökning av LVEF från 33,5 ± 5,1 till 42,5 ± 5,8 %; p < 0,001) och en ökning av SDNN korrelerade med ökningen av LVEF. I en annan studie av samma författare , presenterade de effekten av sex månaders behandling med trimetazidin på 20 mg tre gånger dagligen hos patienter med hjärtinfarkt (n = 36) på P-vågens varaktighet och dispersion – prediktorer för förmaksflimmer, vilket är en faktor som ökar den postoperativa mortaliteten hos patienter som genomgår koronarkärlspassager (CABG) . Författarna visade att trimetazidin tillsammans med konventionell behandling leder till minskad P-vågsvaraktighet (från 106,7 ± 15,8 till 102,2 ± 11,5 ms; p = 0,006) och dispersion (från 57,2 ± 15 ms till 102,2 ± 11,5 ms; p = 0,006).4 till 48,9 ± 10,1 ms; p < 0,001), med en minskning av vänster förmaksstorlek (från 41,5 ± 6,7 till 40,3 ± 6,1 mm; p < 0,001) och förbättrad LVEF (från 32,7 ± 6,5 till 37,2 ± 5,5 %; p = 0,036). Zemljic et al. beskrev effekten av trimetazidin på det korrigerade QT-intervallets (QTc) varaktighet hos patienter med ischemisk CHF. Denna studie omfattade totalt 42 HF-patienter med NYHA-klass II och III, där 20 patienter fick den konventionella behandlingen och 22 försökspersoner fick ytterligare 35 mg trimetazidin två gånger om dagen. Vid baslinjen skiljde sig grupperna inte signifikant åt när det gäller QTc-intervallet (p = 0,62); efter en månads behandling observerades dock en statistiskt signifikant minskning av QTc-intervallet endast i trimetazidingruppen (404 ± 36 ms; p = 0,0002) . Cera et al. studerade effekterna av trimetazidin på förändringen av QTc-varaktigheten hos CHF-patienter. Studien omfattade 13 patienter som fick konventionell behandling och 17 patienter som dessutom fick trimetazidin. QTc-intervallet minskade signifikant i båda grupperna, QT peak ökade endast i kontrollgruppen, Tpeak-Tend dispersion (Tp-Te-d) minskade endast hos patienter som fick trimetazidin. Baserat på etiologin för hjärtinfarkt visade sig minskningen av Tp-Te-d vara statistiskt signifikant endast hos patienter med underliggande ischemisk hjärtinfarkt (65,00 ± 27,14 vs 36,67 ± 11,55 ms; p = 0,001). Författarna betonar att den trimetazidinverkningsmekanism som är ansvarig för detta fenomen fortfarande är okänd; de anger dock de möjliga fördelarna med trimetazidin i denna patientgrupp, t.ex. en minskad förekomst av ventrikulära arytmier .

Ingen av de tidigare studierna har svarat på den fråga som är mest brännande för läkarna – om trimetazidin minskar den totala dödligheten hos patienter med hjärtinfarkt; det vill säga, om det är ett läkemedel som kan förlänga överlevnaden. En post hoc-analys av Villa Pinid’Abruzzo Trimetazidine Trimetazidine Trial visade att i jämförelse med enbart konventionell behandling minskade tillägget av trimetazidin signifikant sjukhusinläggningsfrekvensen på grund av HF-exacerbation (med 47 %; p = 0,002) och den totala dödligheten (med 56 %; p = 0,0047) vid månad 48 av uppföljningen. Dessutom visade trimetazidin-gruppen en förbättring av LVEF (p < 0,001 vid månad 48 av uppföljningen), ökad träningstolerans och minskning av NYHA HF-klass . Studien baserades dock på en liten grupp på 61 patienter och var därför inte tillräckligt kraftfull för att dessa resultat skulle vara tillförlitliga . År 2011 publicerade Gao et al. en metaanalys som omfattade 17 randomiserade studier från perioden mellan 1966 och maj 2010, med totalt 955 patienter med CHF. I jämförelse med placebo var trimetazidinadministrering förknippad med ökad träningstolerans (vägd medeldifferens 30,26 s; p < 0,01), minskning av NYHA-klass (WMD 0,41; p < 0,01), förbättrad LVEF hos ischemiska HF-patienter (WMD 7,37 %; p < 0,01) och icke ischemiska HF-patienter (WMD 8,72 %; p < 0,01). Dessutom minskade användningen av trimetazidin i gruppen av CHF-patienter frekvensen av CV-händelser och sjukhusinläggningar (RR 0,42, 95 % CI 0,30-0,58, p < 0,00001), och framför allt påvisades en minskning av den totala dödligheten (RR 0,29, 95 % CI 0,17-0,49, p < 0,00001) (tabell 2). Det måste betonas att de studier som ingick i den metaanalysen inte hade tillräcklig styrka för att bedöma effekten av trimetazidin på förutbestämda endpoints, och därför får resultaten av denna metaanalys inte betraktas som avgörande . Ett år senare presenterade Zhang et al. ytterligare en metaanalys om användningen av trimetazidin hos patienter med hjärtinfarkt. Den här gången utvärderades 16 randomiserade studier med 884 patienter i undersökningsgruppen. Liksom den tidigare metaanalysen visade denna att användningen av trimetazidin var förknippad med förbättrad LVEF (WMD 6,46 %, p < 0,0001), ökad träningstolerans (WMD 63,75 s, p < 0,0001), minskad NYHA-klass (WMD -0.57; p = 0,0003), minskad LVESV (WMD -6,67 mm, p < 0,0001) och LVEDV (WMD -6,05 mm, p < 0,0001), sänkta BNP-nivåer (WMD -203,40 pg/mL, p = 0,0002) och minskad frekvens av CV-sjukhusvistelse (RR 0,43, p = 0,03). Ingen minskning av den totala dödligheten observerades dock (RR 0,47, p = 0.27) (Tabell 2) . Denna metaanalys hade liknande begränsningar som den analys som utfördes av Gao m.fl. Alldeles nyligen, i mars 2013, publicerade Fragasso et al. resultaten av en stor retrospektiv multicenterstudie som omfattade 669 CHF-patienter (inklusive 362 patienter som fick trimetazidin). En uppföljning på 38,76 ± 15,66 månader i trimetazidin-gruppen och 40,17 ± 15,53 månader i gruppen som enbart fick konventionell behandling visade att tillägget av trimetazidin jämfört med enbart konventionell behandling är förknippat med minskad CV-sjukhusinläggningsfrekvens (justerad hazardkvot 0.524, 95 % CI 0,352-0,781, p = 0,001), CV-dödlighet (HR 0,072, 95 % CI 0,019-0,268, p = 0,0001), samt total dödlighet (HR 0,102, 95 % CI 0,046-0,227, p = 0,0001) (tabell 2) .

Trots dessa viktiga resultat som visar på trimetazidins effektivitet hos patienter med hjärtinfarkt kan vi inte rekommendera användning av trimetazidin i denna patientgrupp på grund av de betydande begränsningar som är förknippade med dessa studier – metaanalyser baserade på studier som inte är utrustade med kraft och den retrospektiva karaktären hos analysen av Fragasso et al. Det behövs fortfarande en väl utformad, randomiserad klinisk studie, placebokontrollerad, med väl valda slutpunkter, lämplig patientgrupp och uppföljningstid för att eventuellt kunna rekommendera användning av trimetazidin hos HF-patienter.