15q11.2 BP1-BP2-mikrodeletionssyndromet: A Review | Online Stream

Introduktion

Cromosom 15 innehåller fem gemensamma brytpunktsställen längs den proximala långa armen; de brukar kallas BP1-BP5. Det finns ett kluster av DNA-repetitioner med låg kopieringsgrad i denna kromosomregion som kan underlätta feljustering under meiosen och leda till icke-allelisk homolog rekombination. Dessa upprepade sekvenser med låg kopieringsgrad kallas duplikonsekvenser och innehåller pseudogener . Duplikoner som finns inom brytpunkterna BP1, BP2 och BP3 har kännetecknats av förekomsten av HERC2-genen (vid BP3) och HERC2-pseudogener (vid BP1 och BP2) .

Prader-Willis syndrom (PWS) och Angelmans syndrom orsakas vanligen av en deletion av olika föräldrars ursprung som involverar den distala brytpunkten BP3 och de proximalt placerade brytpunkterna BP1 eller BP2. Dessa cytogenetiska deletioner av kromosom 15q11-q13-regionen klassificeras som typisk typ I (involverar BP1 och BP3) eller typisk typ II (involverar BP2 och BP3) (se figur 1). Typ I-deletioner har en genomsnittlig genomisk längd på 6,58 Mb medan typ II-deletioner har en genomsnittlig längd på 5,33 Mb . Flera studier har visat att individer med den större typiska 15q11-q13 typ I-deletionen, som förekommer både vid Prader-Willi- och Angelmans syndrom, rapporteras ha allvarligare symtom på neuroutveckling jämfört med individer med den mindre typiska typ II-deletionen . Inledningsvis fann Butler et al. att flera beteende- och intelligensmått var statistiskt olika mellan de två PWS-deletionstyperna (typ I och typ II). PWS-personer med typ I-deletioner uppvisade mer tvångsmässiga och självskadande beteenden och nedsatt synuppfattning tillsammans med lägre intelligens-, läs- och matematikresultat än hos dem med typ II-deletioner. Vidare rapporterade Bittel et al. att mängden mRNA isolerat från lymfoblastoida cellinjer från individer med PWS för de fyra generna (dvs. NIPA1, NIPA2, CYFIP1, TUBGCP5) som finns i det genomiska området mellan BP1 och BP2 i kromosombandet 15q11.2 förklarade mellan 24 % och 99 % av den fenotypiska variabiliteten i beteendemässiga och akademiska mått. NIPA2-genen stod för det största antalet signifikanta korrelationer mellan mRNA-nivåer och fenotypiska egenskaper.

I andra studier fann Varela m.fl. att individer med PWS som hade 15q11-q13-deletioner av typ I förvärvade tal senare än de med typ II-deletioner. Hartley et al. fann också att individer med PWS som har typ I-deletioner hade signifikant högre Reiss maladaptive behavior scores för depression (fysiska tecken) än individer med typ II-deletioner. På samma sätt rapporterade Sahoo et al. att personer med Angelmans syndrom och typ I-deletion 15q11-q13 hade betydligt fler beteendemässiga och kognitiva funktionsnedsättningar med lägre uttrycksförmåga och total språkförmåga och en högre sannolikhet att ha drag för autismspektrumstörning.

Valente et al. rapporterade också om Angelmans syndrom att de med 15q11-q13 typ I-deletion hade allvarligare anfall och var refraktära mot behandling jämfört med de med typ II-deletion. I en separat studie fann Milner et al. signifikant högre verbala IQ-poäng hos personer med PWS och typ II-deletioner jämfört med personer med typ I-deletioner. De rapporterade vidare att de med typ I-deletioner presterade sämre på alla mått på förmågor även om de inte skilde sig signifikant från patienterna med typ II-deletioner.

En rapport av Dykens och Roof undersökte beteenden hos PWS med hjälp av en blandad kohort av unga och gamla försökspersoner (n = 88) och visade ett samband mellan genetiska subtyper och ålder. De fann negativa samband mellan ålder och beteende endast i subtypen 15q11-q13 typ I-deletion som involverade icke-präglade gener mellan brytpunkterna BP1 och BP2, särskilt CYFIP1-genen. Stört uttryck av CYFIP1 ses i andra utvecklingsstörningar, inklusive de med 15q-förstörningar utan PWS. Även om de inte rapporterade några signifikanta beteendefynd när de kombinerade data från försökspersoner i alla åldrar, hittades signifikanta skillnader i de med typ I- respektive typ II-deletioner med åldern. Individerna med 15q11-q13 typ I-deletion hade konsekvent lägre målinriktade problembeteenden och adaptiva färdigheter och externaliserande symtom med stigande ålder.

Då flera studier har visat tecken på störda genuttrycksmönster och beteendefynd hos personer med antingen PWS eller Angelmans syndrom med olika genetiska deletionssubtyper som involverar gener inom BP1- och BP2-genomregionen, sammanfattade Burnside m.fl. litteraturen och undersökte den första stora kohort av patienter som presenterade sig för gentestning med hjälp av högupplösta microarrays. De fann att 0,86 % av de cirka 17 000 individerna hade en abnormitet (deletion eller duplikation) i BP1-BP2-regionen 15q11.2. Närmare bestämt hittades 69 personer med 15q11.2-mikrodeletion och 77 personer med en mikroduplikation av samma region. De föreslog att detta genomiska område var en mottaglig region för neurologisk dysfunktion, försämrad utveckling och karakteristiska fenotypiska drag, vilket ursprungligen togs upp av Butler et al. i en studie av PWS-individer med den större 15q11-q13 typ I-deletionen, inklusive de fyra generna i BP1- och BP2-området, och som hade en allvarligare beteendefenotyp jämfört med dem med den mindre typ II-deletionen. Sammanfattningsvis sammanfattade de att en deletion som involverar denna genomiska region korrelerade med språkliga eller motoriska förseningar, beteendeproblem, autism, kramper och ibland milda dysmorfiska drag. Samlingen av kliniska fynd i mikrodeletionen i en stor kohort av patienter med 15q11.2 BP1-BP2 som presenterade sig för genetiska tjänster stödde de ursprungliga observationerna av Butler et al. av beteendestörningar som sågs hos PWS-patienter med den större 15q11-q13 typ I-deletionen jämfört med den mindre typ II-deletionen, vilket stimulerade intresset för ytterligare studier av denna kromosomregion och därmed myntades Burnside-Butlers syndrom.

Premiär klinisk information om 15q11.2-mikrodeletion ensam utan PWS rapporterades först av Murthy et al. 2007 hos två individer i en konsanguin familj och senare av Doornbos et al. 2009 hos nio individer. Den stora majoriteten av deras kombinerade försökspersoner uppvisade beteendemässiga eller neurologiska problem. Senare rapporterade Abdelmoity et al. en kohort med 1654 på varandra följande pediatriska patienter med en rad olika neurologiska störningar och fann att 21 % eller 1,27 % av patienterna hade en 15q11.2 BP1-BP2-deletion. De fann att 87,5 % av patienterna med deletionen hade utvecklingsförsening eller intellektuell funktionsnedsättning. Nyligen presenterade Cafferkey et al. data från 14 605 patienter (främst barn) som remitterats för genetisk testning med hjälp av mikroarrayanalys och fann 83 (0,57 %) med 15q11.2 BP1-BP2-mikrodeletion. Majoriteten av deras patienter uppvisade någon form av beteendestörning eller utvecklingsmässiga/motoriska förseningar som sammanfattas av Burnside et al. . Området mellan BP1 och BP2 är ungefär 500 kb stort och innehåller generna NIPA1, NIPA2, TUBGCP5 och CYFIP1 och är benäget för både mikrodeletioner och mikroduplikationer. I denna översikt sammanfattar vi information om 15q11.2 BP1-BP2-mikrodeletion. En genomgång av information om mikroduplikationen ligger utanför den här rapportens räckvidd.

Chai et al. visade att dessa fyra gener är mycket konserverade och bialleliskt uttryckta. NIPA1 eller non-imprinted in Prader-Willi/Angelmans syndrom 1 gen är den bäst studerade genen inom denna region och förknippad med autosomal dominant hereditär spastisk paraplegi . Det har hittills inte funnits något fall där haploinsufficiens av NIPA1 på grund av en deletion har lett till ärftlig spastisk paraplegi. NIPA1 förmedlar också Mg2+ -transport och uttrycks i hög grad i neuronal vävnad . Genen NIPA2 (Non-imprinted in Prader-Willi/Angelmans syndrom 2) används för renal Mg2+-transport . Jiang et al. undersökte patienter med frånvaroepilepsi i barndomen och fann mutationer i NIPA2 med okända funktionella effekter. TUBGCP5-genen eller tubulin gamma complex associated protein 5 genen är involverad i neurobeteendestörningar inklusive ADHD och OCD . Den sista genen i denna region är CYFIP1 eller cytoplasmic fragile X mental retardation 1 (FMR1) interacting protein 1 genen. Denna genprodukt interagerar med FMRP i ett ribonukleoproteinkomplex. FMRP är produkten av FMR1-genen som är förknippad med fragilt X-syndrom, den vanligaste orsaken till familjär intellektuell funktionsnedsättning som främst drabbar män . Båda dessa genprodukter spelar viktiga roller i regleringen av hjärnans mRNA:er . Bozdagi et al. visade att haploinsufficiens av CYFIP1 liknar viktiga aspekter som finns hos knockout FMR1-möss.

Inte alla individer med defekter inom 15q11.2-bandet (dvs. mikrodeletioner eller mikroduplikationer) delar en klinisk fenotyp eller är kliniskt påverkade. Därför innehåller detta område genetiskt material som visar ofullständig penetrering eller låg penetrering av patogenicitet tillsammans med varierande expressivitet. En genomgång av rapporterade data från kontrollkohorter (n = 66 462 personer) som hittills sammanfattats visar till exempel att cirka 0,25 % av kontrollerna har mikrodeletion 15q11.2 BP1-BP2 . Penetranskraften hos 15q11.2 BP1-BP2-mikrodeletion har också uppskattats till 10,4 % eller en ungefär tvåfaldig ökning jämfört med risken i den allmänna befolkningen, men det kan bero på att det finns få uppgifter om arv. Andra uppskattningar har varit lägre, men resultaten visar konsekvent att denna region spelar en roll för autism . Penetransen för 15q11.2-mikrodeletion är låg jämfört med andra mikrodeletionssyndrom, t.ex. 16p11.2-deletion med en beräknad penetrans på 62,4 % . En högre penetrans ses ofta i kopianummervarianter (CNV) som har högre de novo-frekvenser, medan låga penetransbedömningar kan avspegla en subklinisk presentation eller manifestation av egenskaper som erkänns som komponenter i störningar, t.ex. neuropsykiatriska störningar, hos föräldrar till drabbade individer (t.ex. autism vid 15q11.2 BP1-BP2-deletion) eller i kontrollkohorter. Det behövs inte bara mikroarraystudier på andra familjemedlemmar (och föräldrar) till personer med 15q11.2 BP1-BP2-deletion utan även neuropsykiatriska och beteendestudier för att uppskatta variationen i uttryck och penetrationsnivån. Den litteraturgenomgång av sex publicerade rapporter som sammanfattas av Cafferkey et al. om information om nedärvning av 15q11.2 BP1-BP2-mikrodeletion visar att 22/43 (51 %) av individerna med mikrodeletion, där uppgifter om föräldrarna fanns tillgängliga, ärvde sin deletion från en till synes frisk förälder, medan 10/29 (35 %) av individerna ärvde sin deletion från en onormal förälder . Fenotypisk information fanns inte tillgänglig eller var ofullständig för alla föräldrar som hade deletionen. Den rapporterade de novo-deletionsfrekvensen varierade från 1/21 (5 %) till 2/9 (22 %) hos de personer som granskades av Cafferkey et al. Det skulle vara viktigt att genomföra DNA-sekvensanalyser av genomregionen 15q11.2 BP1-BP2 för att identifiera subtila deletioner eller mutationer av den icke-deleterade allelen och fastställa den genetiska statusen för denna ”normala allel”. Andra modifierande gener utanför kromosomregionen kan också spela en roll och kräver ytterligare undersökningar.

Nyligen har personer rapporterats med 15q11.2 BP1-BP2-mikrodeletion och ytterligare icke-neurologiska kliniska fynd. Dessa fynd omfattade medfödd grå starr , proximal esofageal atresi och distal trakeoesofageal fistel (typ C) och medfödd artrogryposis . Dessa kliniska rapporter ger stöd för ytterligare fenotypisk expansion av denna mottaglighetsregion som påverkas av 15q11.2 BP1-BP2-mikrodeletionen. Vår rapport kommer att fokusera på en genomgång av de kliniska särdrag som nu erkänns i detta mikrodeletionssyndrom.