Det metaboliska (katabola ödet) för propionyl-CoA beror på i vilken miljö det syntetiseras. Därför kan propionyl-CoA i en anaerob miljö ha ett annat öde än i en aerob organism. De många olika vägarna, antingen katabolism genom propionyl-CoA-karboxylas eller metylcitratsyntas, beror också på förekomsten av olika gener.
Reaktion med propionyl-CoA-karboxylasEdit
I citronsyracykeln hos människor kan propionyl-CoA, som interagerar med oxaloacetat för att bilda metylcitrat, också katalyseras till metylmalonyl-CoA genom karboxylering av propionyl-CoA-karboxylas (PCC). Metylmalonyl-CoA omvandlas senare till succinyl-CoA som används vidare i trikarboxylsyracykeln. PCC katalyserar inte bara karboxyleringen av propionyl-CoA till metylmalonyl-CoA, utan verkar också på flera olika acyl-CoAs. Dess högsta bindningsaffinitet är dock till propionyl-CoA. Det visades vidare att omvandlingen av propionyl-CoA hämmas av frånvaron av flera TCA-markörer, t.ex. glutamat. Mekanismen visas i figuren till vänster.
MechanismEdit
I däggdjur omvandlas propionyl-CoA till (S)-metylmalonyl-CoA av propionyl-CoA-karboxylas, ett biotinberoende enzym som också kräver bikarbonat och ATP.
Denna produkt omvandlas till (R)-metylmalonyl-CoA av metylmalonyl-CoA-racemas.
(R)-Metylmalonyl-CoA omvandlas till succinyl-CoA, en intermediär i trikarboxylsyracykeln, av metylmalonyl-CoA-mutas, ett enzym som kräver
kobalamin för att katalysera migrationen av kol-kolbindningen.
Mekanismen för metylmalonyl-CoA-mutas börjar med klyvningen av bindningen mellan 5′ CH
2- av 5′-deoxyadenosyl och kobalten, som befinner sig i sitt 3+-oxidationstillstånd (III), vilket ger upphov till en 5′-deoxyadenosylradikal och kobalamin i det reducerade Co(II)-oxidationstillståndet.
Nästan abstraherar denna radikal en väteatom från metylgruppen i metylmalonyl-CoA, vilket genererar en metylmalonyl-CoA-radikal. Man tror att denna radikal bildar en kol-kobolt-bindning till koenzymet, som sedan följs av omarrangemang av substratets kolskelett, vilket ger upphov till en succinyl-CoA-radikal. Denna radikal fortsätter sedan att abstrahera ett väte från det tidigare producerade 5′-deoxyadenosinet, vilket återigen skapar en deoxyadenosylradikal, som angriper koenzymet för att återskapa det ursprungliga komplexet.
En defekt i metylmalonyl-CoA-mutasenzymet resulterar i metylmalonsyrauria, en farlig störning som orsakar en sänkning av pH-värdet i blodet.
MetylcitratcykelRedigera
Ackumulering av propionyl-CoA kan visa sig vara giftigt för olika organismer. Eftersom olika cykler har föreslagits när det gäller hur propionyl-CoA omvandlas till pyruvat är en studerad mekanism metylcitratcykeln Den inledande reaktionen är beta-oxidation för att bilda propionyl-CoA som bryts ned ytterligare av cykeln. Denna väg involverar enzymer som både är relaterade till metylcitratcykeln och citronsyracykeln. Dessa bidrar alla till den övergripande reaktionen för att avgifta bakterierna från skadligt propionyl-CoA. Den tillskrivs också som en resulterande väg på grund av katabolismen av fettsyror i mykobakterier. För att kunna gå vidare kodar prpC-genen för metylcitratsyntas, och om den inte finns närvarande kommer metylcitratcykeln inte att inträffa. I stället sker katabolismen genom propionyl-CoA-karboxylas. Denna mekanism visas nedan till vänster tillsammans med de deltagande reaktanterna, produkterna, intermediärerna och enzymerna.
Bakteriell metabolismEdit
Mycobacterium tuberculosis metabolismEdit
Oxidationen av propionyl-CoA för att bilda pyruvat påverkas av dess nödvändighet i Mycobacterium tuberculosis. Ackumulering av propionyl-CoA kan leda till toxiska effekter. I Mycobacterium tuberculosis har det föreslagits att metabolismen av propionyl-CoA är involverad i cellväggsbiogenesen. En brist på sådan katabolism skulle därför öka cellens känslighet för olika toxiner, särskilt för makrofagernas antimikrobiella mekanismer. En annan hypotes om propionyl-CoA:s öde, i M. tuberculosisis, är att eftersom propionyl-CoA produceras genom katabolism av beta oddkedjiga fettsyror, aktiveras metylcitratcykeln därefter för att förneka all potentiell toxicitet, vilket fungerar som en buffertmekanism.
Möjlig sekretering i R. sphaeroidesEdit
Propionyl-CoA har kan ha många negativa och toxiska effekter på olika arter, inklusive bakterier. Till exempel kan hämning av pyruvatdehydrogenas genom en ackumulering av propionyl-CoA i Rhodobacter sphaeroides visa sig dödlig. Liksom för E. coli kan ett inflöde av propionyl-CoA i myobakteriearter dessutom leda till toxicitet om det inte åtgärdas omedelbart. Denna toxicitet orsakas av en väg som involverar de lipider som bildar bakteriens cellvägg. Med hjälp av förestring av långkedjiga fettsyror kan överskott av propionyl-CoA binds och lagras i lipiden triacylglycerol (TAG), vilket leder till reglering av förhöjda propionyl-CoA-nivåer. En sådan process av metylförgrening av fettsyrorna gör att de fungerar som sänkor för ackumulerande propion
Escherichia coli metabolismEdit
I en undersökning utförd av Luo et al. utnyttjades Escherichia coli-stammar för att undersöka hur metabolismen av propionyl-CoA potentiellt skulle kunna leda till produktion av 3-hydroxipropionsyra (3-HP). Det visades att en mutation i en nyckelgen som är involverad i vägen, succinat-CoA-transferas, ledde till en betydande ökning av 3-HP. Detta är dock fortfarande ett utvecklingsområde och informationen om detta ämne är begränsad.
VäxtmetabolismEdit
Aminosyrametabolism i växter har ansetts vara ett kontroversiellt ämne, på grund av bristen på konkreta bevis för någon särskild väg. Det har dock föreslagits att enzymer relaterade till produktion och användning av propionyl-CoA är inblandade. I samband med detta sker metabolismen av isobutyryl-CoA. Dessa två molekyler anses vara intermediärer i valinmetabolismen. Eftersom propionat består i form av propionyl-CoA har man upptäckt att propionyl-CoA omvandlas till β-hydroxipropionat genom en peroxisomal enzymatisk β-oxidationsväg. I växten Arabidopsis observerades dock inte nyckelenzymer i omvandlingen av valin till propionyl-CoA. Genom olika experiment utförda av Lucas et al. har det föreslagits att propionyl-CoA (och isobutyryl-CoA) i växter, genom peroxisomala enzymer, är involverade i ämnesomsättningen av många olika substrat (vars identitet för närvarande utvärderas), och inte bara valin.
SvampmetabolismEdit
Propionyl-CoA-produktion genom katabolism av fettsyror är också associerad med thioesterifkation. I en studie avseende Aspergillus nidulans fann man att vid inhibering av en gen för metylcitratsyntas, mcsA, i den ovan beskrivna vägen, inhiberades även produktionen av distinkta polyketider. Därför minskar utnyttjandet av propionyl-CoA genom metylcitratcykeln dess koncentration, samtidigt som koncentrationen av polyketider därefter ökar. En polyketid är en struktur som är vanligt förekommande i svampar och som består av acetyl- och malonyl-CoAs, vilket ger en produkt med omväxlande karbonylgrupper och metylengrupper. Polyketider och polyketidderivat är ofta mycket strukturellt komplexa och flera av dem är mycket giftiga. Detta har lett till forskning om att begränsa polyketidtoxicitet för grödor inom jordbruket genom fytopatogena svampar.
ProteinpropionyleringEdit
Propionyl-CoA är också ett substrat för posttranslationell modifiering av proteiner genom att reagera med lysinrester på proteiner, en reaktion som kallas proteinpropionylering. På grund av strukturella likheter mellan acetyl-CoA och propionyl-CoA anses propionyleringsreaktionen använda många av de enzymer som används för proteinacetylering. Även om de funktionella konsekvenserna av proteinpropionylering för närvarande inte är helt klarlagda, kontrollerar in vitro-propionylering av enzynmet Propionyl-CoA-syntetas dess aktivitet.