Prostaglandinhämning och kardiovaskulär risk: Kanske är det verkligen viktigt med timing

Nonsteroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) är bland de äldsta kända läkemedlen. Vitpilens bark, som innehåller salicin, har använts mot feber och smärta i tusentals år (1). Termen ”icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel” myntades av reumatologer 1949 för att skilja fenylbutazons aktivitet från glukokortikoiderna, vars antiinflammatoriska egenskaper vid behandling av artrit nyligen hade identifierats. Denna term kom att gälla alla aspirinliknande läkemedel som användes kliniskt som febernedsättande, smärtstillande och antiinflammatoriska medel. NSAID omfattar tre olika typer: icke-selektiva NSAID (t.ex. ibuprofen), selektiva cyklooxygenas (Cox)-2-hämmare (coxibs) och icke-acetylerade NSAID (t.ex. salsalat). NSAID är genomgående bland de mest frekvent förskrivna läkemedlen, och användningen av receptbelagda läkemedel utgör endast ett mindre bidrag med tanke på att de är allmänt tillgängliga utan recept.

Prostaglandiner är ansvariga för smärta och inflammation och förmedlar alla stadier av tumörigenesen. NSAID blockerar prostaglandinproduktionen genom att hämma Cox-enzymer, som finns i två isoformer: Cox-1 och Cox-2. NSAID varierar i sin relativa förmåga att blockera Cox-1 och Cox-2. Även bland de selektiva Cox-2-hämmarna finns det en rad olika Cox-2-selektivitet (rofecoxib > valdecoxib > celecoxib). De biologiska effekterna av NSAID styrs av vävnadsdistributionen av både Cox-enzymer och prostanoidreceptorer och läkemedlets selektivitet för Cox-1 kontra Cox-2. Eftersom Cox-1 förmedlar skydd av magslemhinnan kan icke-selektiva NSAID (dvs. NSAID som hämmar både Cox-1 och Cox-2) ge skador på magsäckens och tolvfingertarmens slemhinna och öka komplikationsfrekvensen för redan existerande magsår (2). Endoskopisk övervakning av patienter som regelbundet använder NSAID visar en 20-procentig prevalens av magsår, ofta utan samband med dyspepsi. Äldre patienter och patienter med en tidigare historia av gastroduodenalsår löper särskild risk för allvarliga komplikationer, inklusive övre gastrointestinal blödning och perforation. På grund av deras specificitet för det inducerbara isoenzym som inte är ansvarigt för magskydd har selektiva Cox-2-hämmare (coxibs) en betydligt minskad incidens av både lindriga och allvarliga gastrointestinala biverkningar (2). Både selektiva och icke-selektiva NSAID har dock förknippats med njurtoxicitet och även med utveckling av hypertoni eller exacerbation av befintlig hypertoni (3, 4).

Tyvärr står det nu klart att Cox-2-hämning ökar risken för kardiovaskulära tromboshändelser, särskilt hos personer med en förhistoria av kardiovaskulär sjukdom (3, 5). Lika oroande är den växande misstanken om att icke-selektiva NSAID som inte innehåller aspirin också ökar risken för kardiovaskulära komplikationer (6). I en av Food and Drug Administration sponsrad nested case-control-studie från Kaiser Permanente undersöktes sambandet mellan användning av NSAID och kardiovaskulär risk med hjälp av detaljerade uppgifter om läkemedelsförskrivning från tiden efter Coxib (7). Studiens slutpunkt som mättes var förekomsten av akut hjärtinfarkt eller plötslig hjärtdöd, och omfattade 8 143 händelser under 2,3 miljoner personår av uppföljning. Jämfört med fjärranvändare av NSAID var den justerade oddskvoten för kardiovaskulära händelser 1,18 för naproxen (P = 0,01), 1,69 för diklofenak (P = 0.06), 1,33 för indometacin (P = 0,005), 1,29 för rofecoxib ≤25 mg/d (P < 0,01) och 3,15 för rofecoxib >25 mg/d (P < 0,01; ref. 7). I en granskning från oktober 2006 av den kardiovaskulära säkerheten hos både Cox-2-selektiva och icke-selektiva NSAID:er fann den brittiska kommissionen för humanläkemedel bevis för att den ökade kardiovaskulära trombosrisken förknippad med den icke-selektiva NSAID:en diklofenak är lika stor som för den Cox-2-selektiva NSAID:en etoricoxib4 . Högdos ibuprofen (2 400 mg/d) var också förknippat med ökad trombosrisk.4,5 Observationsdata måste tolkas med försiktighet eftersom det är ytterst svårt att ta hänsyn till alla störande faktorer och att åtgärda inneboende bias. Till stöd för dessa data finns dock randomiserade, placebokontrollerade data från ADAPT (Alzheimer’s Disease Anti-Inflammatory Prevention Trial) där man fann en ökad risk för kardiovaskulär toxicitet för dem som behandlades med det icke-selektiva NSAID-preparatet naproxen (8). I en annan placebokontrollerad studie, utförd av Meyskens et al. (9), undersöktes kombinationen av sulindak med difluormetylornitin hos patienter med hög risk för kolorektala adenom. I denna studie observerades också betydligt fler kardiovaskulära biverkningar bland NSAID-användare.

Kronisk inflammation, som medieras av prostaglandiner, är ett kännetecken för utveckling och progression av ateroskleros (10). Varför skulle då prostaglandinhämning vara farlig snarare än skyddande när det gäller akuta kardiovaskulära händelser? En hypotes är att prostaglandinhämning är effektiv och säker för att förebygga ateroskleros, men när en vaskulär lesion väl föreligger orsakar NSAID-behandlingen en obalans i produktionen av eisocanoider som främjar trombos. Uppgifter om arten av NSAID-associerad trombos finns i Fitzgeralds och kollegors arbete (11, 12). De visade att administrering av NSAID till normala frivilliga sänkte urinutsöndringen av prostacyklin, den eicosanoid som ansvarar för vasodilatation och hämning av trombocytaktivering. Djurstudier visade att genotypiskt eller farmakologiskt avlägsnande av prostacyklin framkallade trombos och destabiliserade befintliga aterosklerotiska plack (13, 14). Viktigt är att prostacyklinbrist i dessa modeller inte gav upphov till spontan trombos utan krävde samtidig förekomst av endotelskada.

Data från kliniska prövningar på människor stöder också hypotesen att kardiovaskulär toxicitet hos NSAID kräver befintlig ateroskleros. En utökad säkerhetsanalys av APC-studien, som gjordes med en medianbehandlingstid på 2,95 år, visade att en bakgrundshistoria av aterosklerotisk hjärtsjukdom var starkt förknippad med risken för kardiovaskulär toxicitet hos patienter som behandlades med celecoxib (15). Den av NIH sponsrade Cross Trials Safety Analysis sammanförde data från sex placebokontrollerade celecoxibstudier. Den resulterande bedömda analysen visade att patienter med den lägsta kardiovaskulära risken i utgångsläget har en lägre absolut risk för kardiovaskulära händelser och även en lägre relativ risk för celecoxib-relaterade kardiovaskulära händelser (16). I rapporten i detta nummer av Zell et al. (17) utvidgas denna observation till den icke-selektiva NSAID:n sulindac. I likhet med de större studierna som testar coxibs mot placebo visade en subgruppsanalys av denna studie att den överrisk för kardiovaskulära händelser som observerades hos NSAID-användare var vanligare hos patienter med en historia av kardiovaskulär sjukdom före behandling.

NSAIDs är mycket fördelaktiga läkemedel vars användning vid både kronisk artrit och cancerförebyggande åtgärder för närvarande är begränsad på grund av reella, men dåligt förstådda kardiovaskulära biverkningar. Trots betydande antitumöraktivitet hos patienter med hög risk för att utveckla kolorektalcancer kan NSAID för närvarande inte rekommenderas för rutinmässig kemoprevention av sporadiska tumörer. För patienter med svår artrit rekommenderar American Heart Association en ”stepped care”-strategi, där man förespråkar användning av medel med lägsta teoretiska risk för kardiovaskulära händelser (6). Den specifika rekommendationen är kortvarig användning av aspirin och en protonpumpshämmare, följt av paracetamol, icke-acetylerade salicylater (t.ex. salsalat), tramadol och opioidanalgetika. Både selektiva Cox-2-hämmare och icke-selektiva NSAID är uteslutna. Slutligen, även om graden av skada som orsakas av receptfri användning av NSAID hos patienter med kardiovaskulär sjukdom inte kan kvantifieras, bör denna risk för allmänhetens säkerhet inte ignoreras.

Förrän data om kardiovaskulär toxicitet från cancerförebyggande försök framkom, betraktades NSAID som potentiellt fördelaktiga med avseende på kardiovaskulär sjukdom. Tänk om detta fortfarande är fallet, så länge patienterna behandlas med NSAID före och inte efter det att de utvecklar kärlskador som kan påskynda trombos? Av flera skäl kan försök med kemoprevention mot cancer avslöja biologiska fenomen som är viktiga för att förstå den allmänna hälsan och arten av kroniska sjukdomar. För det första omfattar de relativt stora studier av asymtomatiska individer. För det andra omfattar de studiepopulationer med hög cancerrisk, ett tillstånd som är förknippat med andra kroniska inflammatoriska tillstånd. Slutligen ökar cancerrisken också med åldern, och äldre personer är mer känsliga för behandlingsrelaterad toxicitet. Med tanke på den utbredda användningen av NSAID mot smärta och inflammation och deras betydande potential för sjukdomsförebyggande är det absolut nödvändigt att vi förstår den verkliga karaktären av NSAID-associerade kardiovaskulära biverkningar. Ett rimligt, väl underbyggt första steg skulle vara en trearmad studie av placebo mot en icke-selektiv NSAID, mot en coxib, utförd på patienter med hög risk för kolorektalcancer men låg risk för kardiovaskulära komplikationer. Denna studie bör omfatta en behandlingspopulation och studiens slutpunkter som på ett adekvat sätt behandlar både adenomprevention och kardiovaskulär säkerhet.

• Mottagen den 8 december 2008.
• Godkänd 22 december 2008.

• ©2009 American Association for Cancer Research.