Närvaron av regeneration i flera djurstammar samt den utbredda förekomsten av förmågan att regenerera hela kroppen i de basala metazoerna, i flera stammar av lophotrochozoer och deuterostomater, leder oss till att tro att metazoernas förfäder hade en utbredd förmåga till regeneration. Den fylogenetiska fördelningen av regenerering tyder också på att denna förmåga begränsades och/eller förlorades i upprepade händelser.
Det finns flera hypoteser om upprätthållandet av regenerering, den adaptiva hypotesen, pleiotropi och fylogenetisk tröghet.
- I den första hypotesen skulle regenerering upprätthållas genom selektion och därför måste förlusten av strukturen vara vanlig, avsaknaden av den måste ha en kostnad för organismen och nyttan av regenerering måste väga upp kostnaden. Ett exempel på denna typ av struktur är svansen hos ödlor och salamandrar, men i Hydra och planarier, två av de djurgrupper som har störst regenerativ förmåga, finns det inga bevis för amputationer i naturen, så i dessa fall skulle den adaptiva hypotesen inte stödjas.
- Den andra hypotesen innebär att förmågan att regenerera en viss struktur är starkt kopplad till ett annat fenomen, t.ex. asexuell reproduktion, tillväxt, embryogenes eller regenerering av en annan struktur. Klasser som cnidarier, där regeneration och tillväxt bygger på liknande mekanismer, är kandidater för studier av regenerationsunderhåll genom pleiotropi.
- Den tredje hypotesen föreslår att regenerationsunderhållet sker av historiska skäl, det vill säga att regeneration skulle vara en förfäders karaktär som inte har gått förlorad.
Regeneration hos planariaEdit
En av de organismer där regenerationsprocessen har studerats bäst är planaria, bilateralt symmetriska metazoer som hör till fylum Platyhelminthes. Det har varit känt i flera århundraden att när dessa organismer skärs av på mitten, återskapar huvudhalvan en svans och svanshalvan återskapar ett huvud. Efter ett snitt täcker ett tunt lager epitel såret, både dorsala och ventrala epitelceller förlorar sin karakteristiska morfologi när de täcker såret. Hos amputerade djur upptäcks en topp av cellproliferation nära sårstället, vilket leder till att det bildas en epitelial/mesenkymal grodd som kallas regenerativt blastema. Den observerade cellproliferationen är begränsad till en population av små, mycket odifferentierade celler med stora kärnor och lite cytoplasma. Dessa celler kallas neoblaster.
Det finns två hypoteser om varifrån neoblasterna kommer, å ena sidan kan de uppstå genom dedifferentiering av somatiska celler och å andra sidan genom självförnyelse av stamceller, men bevisen pekar på att neoblasterna är totipotenta stamceller.
Regenerering genom blastema-bildning bildar inte alla strukturer hos planarianen; det är vävnaden nedströms blastema som ansvarar för att regenerera andra strukturer genom remodellering, dvs. genom morfalaxering. Regenerationsprocessen hos planarier är alltså resultatet av en kombination av de två huvudmekanismerna epimorfos och morfalax.
Regeneration hos salamandrarRedigera
Ledregeneration hos salamandrar sker genom epimorfos.Cellerna kan återuppbygga hela ledbenet om det är nödvändigt, men de kan också återuppbygga endast de delar som saknas. Efter amputationen, mellan 6 och 12 timmar, täcker de endodermala cellerna såret. Detta lager, som kallas sårepidermis, förökar sig och bildar ett apikalt ektodermalt lock. Under de följande dagarna dedifferentieras cellerna under locket och bildar en massa, regenerationsblastema. Gener som uttrycks i differentierade vävnader nedregleras och uttrycket av gener som är förknippade med den embryonala extremiteten ökar dramatiskt. Dessa celler fortsätter att föröka sig och bildar så småningom nya lemmar.
Återbildning hos reptilerRedigera
Reptiler kan återskapa vissa delar av sina kroppar, t.ex. delar av sina lemmar, olika typer av vävnader inklusive nervceller, ögats lins, käk- och käppbågarna hos krokodiler och ödlor, samt pansarplattan hos vissa sköldpaddor. Det som har studerats mest är dock svansförnyelse hos ödlor. Det är känt att ödlor släpper sina svansar genom autotomi för att distrahera ett angripande rovdjur, med hjälp av förformade brytpunkter i svansplanet, och när svansen är amputerad börjar regenereringen, men utan att den ursprungliga strukturen uppnås (ingen benregenerering), och i de flesta fall sker regenereringen bara en gång.
Regenereringsprocessen börjar med att epitelcellerna vandrar runt såret och bildar det apikala epidermalskiktet (eller apikala locket), några dagar senare börjar blastema bildas under detta skikt och skapar en konisk struktur, som hos amfibier. Blastema består av odifferentierade mesenkymala celler som är i mitos och organiserar sig runt epiblasten (epitelcellskiktet) som kommer att ge upphov till ryggmärgen. Till en början börjar blastemacellerna differentiera i den proximala delen av amputationen och ger upphov till fibroblaster, blodkärl, fettceller och celler i lymfsystemet. När dessa celler väl är etablerade börjar andra vävnader att bildas och skapa förbindelser mellan dem, t.ex. bildandet av vener och artärer, och börjar sedan bilda en broskmassa som omger ependymis som en fortsättning på den ryggmärg som inte gått förlorad.
Samma tid bakom och lateralt till blastemacellerna börjar muskelmassorna regenerera från myoblaster som härstammar från icke-amputerade muskler och som skiljer sig från fibroblaster, med vilka de delar de muskelbaserade cellaggregaten. Genom affinitet mellan dem börjar 4-8 myoblaster smälta samman. De bildar sedan myotuber, medan fibroblaster samlas i ändarna av dessa för att bilda bindväv, som kallas myoseptum. Det sista steget i muskelregenerationen leder till tillväxt och organisering av dessa myotuber, där cellerna har smält samman sin cytoplasma för att bilda flerkärniga fibrer, som samlas till myotomer med liknande diameter. Detta skiljer sig från vad som händer i amfibier där myotuberna bildas från en enda myoblast och sedan blir flerkärniga. Ökningen av kärnor genererar muskeltillväxt eftersom den möjliggör en större syntes av mRNA och därmed ett större antal kontraktila proteiner som genererar nya sarkomerer i fibrerna.
När den svansbärande muskeln väl är etablerad återkoloniseras vävnaden av nervceller som förnyas från den närliggande ryggmärgen och de tre sista ryggmärgsganglierna närmast den förnyade svansen. I slutändan kommer dessa nerver i kontakt med alla andra celler, vilket leder till att svansen växer, vilket kan vara klart inom 3-6 månader. Samtidigt som svansen växer, förnyas fjäll från svansens epidermis.
Fibroblast growth factors (FGF) 1 och 2 (sura respektive basiska) har visat sig spela en viktig roll för regenerering av svansen genom att inducera cellproliferation och har uttryckts i regenererande vävnader, t.ex. fjäll, muskler och blodvävnader, Man tror att neuronerna och ryggmärgen självständigt kan generera FGF:er som stimulerar spridningen av neuroblaster, som i sin tur lämnar dessa områden och stimulerar blastemacellerna att producera andra FGF:er som i sin tur aktiverar det apikala epidermala lagret, som i sin tur producerar fler FGF:er som återförs till blastemacellerna, vilket leder till proliferation och tillväxt.
Regeneration hos däggdjurRedigera
Den kompenserande regenerationen av levern är möjlig hos däggdjur. I detta fall växer inte de saknade delarna tillbaka, utan de återstående delarna förstoras för att kompensera för förlusten av den saknade vävnaden. Med andra ord regenereras levern genom proliferation av befintlig vävnad som inte helt dedifferentieras, varje celltyp behåller sin identitet och det bildas inget blastema. Ett av de viktigaste proteinerna i leverregenerering är hepatocyttillväxtfaktor (HGF) som är ansvarig för induktionen av flera embryonala proteiner.
Några delar av människokroppen som kan regenerera sig själva är:
- Hår
- Fingernaglar
- Hud
- Skinkan
- Slemhinnan (buccal, digestiv,…)
- Blod
- Muskel
- Benen
- Lever
Regeneration i HydraEdit
Det uppmärksammades för flera år sedan att när en hydra skar sig själv på mitten, var båda delarna skulle kunna återskapa de saknade delarna, och även om denna organism skärs upp i små bitar (minst några hundra epitelceller) skulle var och en av dessa återskapa en komplett miniatyrhydra. Tidig regeneration hos Hydra sker alltid i avsaknad av DNA-syntes, dvs. genom morfallaxis.
Regeneration hos trebandad pantermask (Hofstenia miamia)Edit
Den trebandade pantermasken har en främre mun, ett nervsystem med en koncentration av neuronerna i huvudet, muskulatur, svalg, en sensorisk dorsal och en ventral hanlig kopulationsapparat. Hofstenia visade sig vara lätt att odla i laboratorium och producerade ungefär fyra embryon per djur och vecka, totalt 100 embryon per dag i vår laboratoriekultur. Embryonerna kläcktes på ∼9 dagar och blev könsmogna vuxna på ∼8 veckor. Dess höga reproduktionshastighet och totala regenerationsförmåga gör den till en mycket intressant modell för regenerativa processer.
De regenerativa mekanismerna hos den trebandiga pantermasken möjliggör en fullständig regeneration av kroppen, vilket gör att två nya individer kan uppstå efter ett längsgående snitt som delar djuret i två halvor.
Denna regeneration sker tack vare ett GRN (genregulatoriskt nätverk) där tusentals regenereringsgener aktiveras, som moduleras av egr, som har en dubbel banbrytande och reglerande faktor. Det har varit möjligt att fastställa en regulatorisk kaskad av egr-runt-nrg-1-gener i Hofstenia miamia, som under de första 48 timmarna aktiverar allt maskineri för att regenerera hela kroppen tack vare Egr-genen.
Regeneration hos zebrafiskar (Danio rerio)Edit
Zebrafiskar har förmågan att producera ett stort antal avkommor per äggkoppling och är lätta att hålla i konstgjorda förhållanden. Den genomskinliga färgen på embryona och deras snabba utveckling utanför modern gör zebrafiskan till en modellorganism för att studera embryonal utveckling. Dessutom används zebrafiskar ofta i regenerativa studier på grund av deras förmåga att effektivt regenerera olika organ, inklusive fenor, ryggmärg, hjärta, bukspottkörtel och näthinna.
Mekanismen för regeneration hos zebrafiskar liknar den hos amfibier, även om lemmarna i de båda grupperna av individer är mycket olika anatomiskt. Dessa fiskar uppvisar en hög procentandel regeneration beroende på vilken del som amputeras.
Finregeneration: Fenorna består av benstrålar (lepidotrichia), mellan varje stråle finns blodkärl, nerver, pigmentceller och fibroblaster. Studier av fiskars fenregenerering började på 1700-talet tack vare René-Antoine Dateul de Reáumur, som observerade regenerering av en lem hos kräftor, och studier har visat att dessa organismer kan regenerera hela fenan, även om 95 procent av organet har avlägsnats.
Typen av regeneration i zebrafenan är epimorf och består av fyra steg:
- Sårförslutning
- Sårbildning
- Sårbildning
- Sårbildning
- Blastembildning
- Differentiering av blastemaceller.
I fenregenerationen kontrollerar epidermis celldifferentieringen. Efter excisionen sker en snabb F-actinmedierad sammandragning av epitelet runt såret. När denna aktinmedierade stängningsprocess är avslutad migrerar sårets epitelceller för att bilda sårepidermis (sårepidermis) i detta epidermala lager av uttryckt β-catenin, vars uppgift är att upprätthålla intercellulära relationer och underlätta migration. Cellerna i detta epidermala lager har en annan identitet än de omgivande epidermala cellerna. Flera studier har genomförts för att bedöma betydelsen av detta epidermala lager. Det har visat sig att om detta epidermala lager avlägsnas stoppas regenerationsprocessen. Under detta lager börjar blastema bildas. Det finns två hypoteser om hur denna cellmassa ser ut: den första hypotesen är att blastemet bildas från en pool av vilande stamceller som aktiveras när amputationen utförs; den andra hypotesen är att blastemet har sitt ursprung i mesenkymala celler som genomgår dedifferentiering. Den andra hypotesen stöds för närvarande. Enligt ovanstående genomgår blastemacellerna efter dedifferentiering ytterligare differentiering för att ersätta de borttagna vävnaderna. Övergången från blastema-stadiet till utvidgningsstadiet innebär både morfologiska och molekylära förändringar, och det senare innefattar förändringar i uttrycket av olika gener i de två stadierna samt uttrycket av nya gener. Under blastema-bildningen är uttrycket av sårfibroblasttillväxtfaktor (wfgf) lågt, medan det är mycket högre i utvidgningsstadiet. wnt3a uttrycks inte under blastema-bildningen men uttrycks under utvidgningen. Blastemet är indelat i två zoner: distal och proximal. Det antas att det är i den proximala zonen som differentieringen av mesenkymala celler sker, även om det ännu inte är klart hur denna process går till.
Det har visats att olika grupper av gener som uttrycks under utvecklingen av benstrukturer i zebrafiskens fenor uttrycks på nytt vid tidpunkten för regenerering. Betydelsen av fibroblasttillväxtfaktorer (FGF) har också visats, eftersom de är involverade i signalering för blastembildning. Till exempel är fibroblast growth factor receptor 1 av avgörande betydelse för proliferationen av mesenkymala celler och den efterföljande blastembildningen, och uttrycket av gener ur msx-familjen (som är involverade i ryggradsdjurens utveckling av lemmar) har också visat sig hålla de distala cellerna i den bildande lemmen odifferentierade. Regenereringshastigheten kan också påverkas av miljöfaktorer, vid en temperatur på 33 °C sker den nästan dubbelt så snabbt som vid en temperatur på 25 °C. Regenerering av detta organ är också beroende av angiogenes (blodkärlsbildning)
Hjärtregenerering: Zebrafiskar uppvisar den största förmågan att regenerera hjärtat som beskrivits hos ryggradsdjur. Det är nu en mycket använd modell för att studera de molekylära mekanismer som möjliggör strukturell och funktionell återhämtning av hjärtmuskeln.
Hjärtförnyelse uppvisar vissa processer som liknar dem som presenteras för fenförnyelse. Det sker i den distala delen av såret och muskeln återskapas från myocyter. Experiment har utförts genom att ta bort en del av ventrikeln, och denna vävnads reaktion på skadan består av hyperplasi, vilket med andra ord innebär att nya kardiomyocyter bildas.
Inledningsvis bildas en fibrinpropp på skadeplatsen. Till skillnad från däggdjur ersätts inte detta fibrinlager av ärrvävnad, utan mycket lite kollagen finns kvar i såret efter en skada. Fibrinlagret ersätts sedan av ny hjärtmuskel, och denna process pågår i en till två månader. Nyligen har man med hjälp av experiment för spårning av linjer med Cre-loxP-teknik identifierat redan existerande kardiomyocyter som källan till nya kardiomyocyter i det regenererade området. Andra celltyper som finns i hjärtat har också visat sig vara involverade i regenereringen. Cellerna i epikardiet (hjärtats yttre skikt) har visat sig vara ganska plastiska eftersom de kan bli mesenkymala celler, migrera till skadeplatsen och bidra till bildandet av hjärtmuskulatur på skadeplatsen samt till bildandet av kranskärl. Denna migration och proliferation orsakas av två gener som uttrycks under hjärtmuskelns utveckling (tbx18 och raldh2) och som uttrycks på nytt efter skadebildning. Fibroblasttillväxtfaktorer är också av avgörande betydelse, vilket har observerats vid regenerering av klaffar. Vid regenerering av hjärtvävnad är FGF nödvändiga för epikardiell aktivitet under regenerering. Experiment har visat att FGF styr övergången från epikardiellt till mesenkymalt tillstånd hos cellerna och främjar deras migration till skadeplatsen. Förutom FGF:er induceras produktionen av proteinet Thymosin β-4 i såret och ger upphov till kompaktering av hjärtmuskeln.
Regenerering av näthinnan: Till skillnad från däggdjur växer näthinnan hos teleostfiskar under hela livet, och näthinneförnyelse är ett kännetecken som finns hos både teleostfiskar och urodeles.Ett av sätten att skapa skador på näthinnan hos fiskar är att utsätta dem för hög ljusintensitet, vilket leder till apoptos av både tappar och stavar. Regenerationstiden varierar beroende på hur vävnadsdegenerationen sker. Till en början trodde man att genereringen av nya näthinneceller hängde samman med proliferationen av stavarnas progenitorceller, vilket tydde på att dessa celler var den huvudsakliga källan till näthinnans regenerativa celler. De senaste årens arbete visar att Müller-gliaceller snabbt reagerar på skador på näthinnan genom cellcykelutveckling, proliferation och produktion av stamceller från näthinnans inre nukleära lager. Det är möjligt att spridningen av progenitorceller för stavar, t.ex. celler från det inre kärnskiktet i näthinnan, beror på graden av skada på näthinnan. Några av de gener som uttrycks under den embryonala utvecklingen av näthinnan (Notch, delta, rx1 vsx2, N-cadherin) uttrycks också under regenerering av fotoreceptorer hos zebrafiskar. Efter avlägsnande eller degeneration av näthinnan sker en proliferation av både Müller-gliaceller i näthinnans inre och yttre nukleära skikt, och Müller-cellerna dirigerar sedan de proliferativa cellerna till olika skadeställen. Det är dessa proliferativa celler som ger upphov till nya näthinneceller, vilka anses ha stamcellspotential. Denna mekanism skiljer sig från andra typer av regenerering, t.ex. epimorfisk regenerering: retinala gliaceller genomgår dedifferentiering och bildar neurala stamceller, som senare kan regenerera fotoreceptorer. Det är inte bara gliaceller som är involverade i denna process, när dessa celler experimentellt isoleras från andra okulära vävnader kan icke-neuronala celler genomgå en omprogrammering för att bilda näthinnan igen. De signalmekanismer som inducerar cellcykeln i gliaceller är ännu inte kända, men baserat på studier i andra organismer föreslås att FGF2 och insulinliknande tillväxtfaktorer kan vara involverade i sådan signalering.