Servier – Phlebolymphology

Ladda ner detta nummer Tillbaka till sammanfattningen

SAMMANFATTNING

Det lymfatiska systemet betraktades under många år som ett ”accessoriskt” system och negligerades i jämförelse med det vaskulära systemet, som föreföll mycket mer avgörande. Under det senaste decenniet har forskarna börjat intressera sig för lymfans funktion eftersom många sjukdomar tycks interagera med den (cancer, inflammation, infektion, autoimmunitet). Det lymfatiska systemet är svårare att studera än den vaskulära motsvarigheten eftersom dess kärl är dåligt definierade, nästan osynliga. Endast intravitalmikroskopi visualiserar dessa strukturer på ett korrekt sätt, vilket gör det möjligt att belysa deras funktion och kvantifiera deras rörelser. Den här artikeln fokuserar på lymfans anatomi och fysiologi, sammanfattar forskningstrender och tar upp lymfsjukdomar och de senaste behandlingarna, särskilt av cancer.

INLEDNING

Cirkulationerna av både blod och lymfa är involverade i den kardiovaskulära funktionen. Blodcirkulationen är en sluten krets, men många utbyten sker på venulär och kapillär nivå mellan blodvävnad och perfunderade organ. Vätska och proteiner kan passera från ett fack till ett annat. Lymfcirkulationen återför den förlorade vätskan till den allmänna cirkulationen.

Två etiologier kan särskiljas vid lymfsjukdom: överskott av vätska i interstitium på grund av förändringar i permeabiliteten och försämrad dränering av vätska genom lymfkärlen.

Lymfödem är resultatet av en vätskeansamling i interstitiumkompartmentet av det extravaskulära rummet.1 Även om det ofta förekommer i medicinsk praxis är prevalensen inte väl fastställd, eftersom vi saknar en exakt definition, behandlingen varierar och de drabbade populationerna är dåligt definierade.2 Prevalensen av lymfödem hos kvinnor som behandlats för bröstcancer har rapporterats vara 11 %3 och 25 %.4 Lymfödem är inte väl förstått eftersom de mekanismer som ansvarar för normalt lymfflöde fortfarande är oklara. Trots lymfsystemets betydelse för utbytet av vätska och makromolekyler ligger vår förståelse av det långt efter den för kärlsystemet, delvis på grund av att det är svårt att studera så små och tunna kärl.

Lymfkärl finns i alla vävnader utom i vävnader med låg utbytesnivå, som ben och brosk och det speciella fallet med det centrala nervsystemet. Lymfsystemet spelar en viktig roll i lipidabsorptionen som i tarmkanalen där det är särskilt utvecklat. Det är också involverat i immunreaktioner. Lymfkärlen transporterar immunfaktorer och celler (lymfocyter) till vävnaderna och lymfkörtlarna och fungerar som filter och reservoarer för vita blodkroppar och tumörceller.5 Lymfkärlens viktigaste funktion är dock att upprätthålla vätske- och makromolekylbalansen och det onkotiska trycket. Plasma filtreras in i interstitialrummet från blodet genom kapillärerna. Mycket återabsorberas av vävnadsceller eller blod, men inte allt på grund av osmotiska krafter till följd av extravasering av protein. Lymfkärlen dränerar denna överskottsvätska till det venösa blodet för att undvika ödem. Proteiner som läcker ut ur kapillärerna till det interstitiella rummet återvänder till blodet genom de permeabla lymfkärlen, vilket säkerställer homeostas. Om det osmotiska trycket i blodet annars sjunker, uppstår en obalans i vätskebalansen och dess konsekvenser. På grund av lymfkärlens roll förknippas lymfödem ofta med venösa sjukdomar och cancer. Vätskeansamling i vävnader orsakar också fibros, kronisk inflammation och vävnadsförändringar.

Det lymfatiska systemet kan betraktas som ett eget organ, eftersom nyare forskningsarbete har påvisat lymphangiogena faktorer, specifika lymfatiska markörer och lymfatiska endotelceller (som skiljer sig från vaskulära endotelceller). Idén om ett specifikt organ bekräftas av det faktum att lymfsäckar finns redan i 6-7 veckor gamla mänskliga embryon, som spirar från embryonala vener.6

Lymfatiska systemets FYSIOLOGI

Funktionell anatomi
Det lymfatiska systemet består av kapillärer, uppsamlingskärl, lymfkörtlar, stammar och kanaler, var och en av dessa delar har en specifik anatomi och roll. Lymfkärlen kan anatomiskt delas in i 2 delar, initiala lymfkärl och samlande lymfkärl. De initiala lymfakterna är belägna i vävnader nära blodets mikrokärl. Inte ens intravitalmikroskopi, som avslöjar mikrokärl och röda blodkroppar, kan urskilja initiala lymfatiska system, vars storlek (10 µm till 60 µm i diameter) har försvårat undersökningarna. Genom att injicera mikrosfärer i arteriolerna, i kombination med histologiska tekniker, har Schmid-Schönbein7 nyligen funnit att de initiala lymfkärlen har en vägg av lösa, tillplattade, överlappande endotelceller som är utarmade på vidhäftningsmolekyler som VE-catheriner. Förankringsfilament binder endotelcellerna tätt till omgivande vävnader. Diskontinuiteten i den basala lamina gör att makromolekyler och celler kan nå lymfan.8 Schmid- Schönbein föreslog att de initiala lymfakterna innehåller endoteliala mikroventiler (figur 1),9 som gör det möjligt för vätskan att komma in i men inte lämna interstitiet.7 Initiala lymfakter är inte kontraktila, men lymfebildning i dem kräver periodisk expansion och komprimering av de omgivande vävnaderna.

Figur 1. Tvåventilsystem i lymfatiska system: primär ventil i den initiala lymfan och sekundär ventil i den samlande lymfan.

Under expansion kan den interstitiella vätskan komma in i lymfakterna genom de endoteliala mikroventilerna, eftersom det intralymfatiska trycket är lägre än trycket i den interstitiella vätskan. Kompression av omgivande vävnader tvingar lymfan mot de samlande lymfakterna, vars glatta muskulatur spontant kan kontrahera. Den del av ett lymfkärl som innehåller en ventil och den angränsande delen av kärlet före nästa ventil bildar en funktionell enhet som kallas lymphangion, som kan dra ihop sig eller expandera. Lymphangioner syns tydligt genom intravital mikroskopi av cirkulationen i råttans mesenterium, nära det mikrovaskulära systemet och runt lipidceller (figur 2). De uppvisar spontana sammandragningar och deras klaffar kan lätt ses i figur 3.

Figur 2. Ett lymphangion i råttans mesenteriska lymfkärl sett med intravitalmikroskopi.

Figur 3. En ventil (öppen och stängd) i mesenteriska lymfkärl hos råttor, sett med intravital mikroskopi.

Samlande lymfkärl dränerar initiala lymfkärl mot noderna. Man kan skilja mellan pre-nodala och postnodala lymfatiska system. Lymfkörtlar som korsas av samlande lymfatiska system är organiserade i kluster och spelar en viktig roll i utbytet mellan lymfa och blod. Vita blodkroppar, men även tumörceller, kan föröka sig i lymfkörtlarna och nå blodet och organen. Vita blodkroppar i noderna fagocyterar proteiner och eliminerar dem sedan från lymfan.

Samlingslymfkärl vidgas till stammar som mynnar ut i bröstkanalerna där lymfan återgår till blodet. Högra lymfatiska kanaler tar emot lymfa från den högra övre kvadranten och rinner ut i den högra subklaviära venen. I övrigt rinner all lymfa ut i den thorakala kanalen, som rinner ut i den vänstra inre jugularvenen. Undantagen är lymfkärlen i tarmen, levern och ländryggen, som avrinner till cisterna chyli i bukhålan.

Då lymfkärlen inte är fyllda med vätska är de till skillnad från venerna skyddade från hydrostatiska problem vid gravitationsbelastning. Det lymfatiska systemet omfattar lymfa (cirkulerande vätska), kärl (parallellt med venerna), noder längs med uppsamlingskärlen och isolerade knutor i tarmväggen och specialiserade organ (som tonsiller, thymus och mjälte). Till skillnad från kärlsystemet är lymfsystemet inte ett slutet kretslopp.

Pumpaktivitet
Lymfsystemet har alla anatomiska komponenter som krävs för aktiv pumpning av den interstitiella vätskan. I åratal betraktades det lymfatiska systemet som en passiv pump och väckte begränsat intresse. Under de senaste decennierna har studier visat att lymfatiska system har en pumpaktivitet. För att fungera behöver en pump en tryck- och volymskillnad, och denna kan genereras av kärlens kontraktionskraft eller av förändringar i det yttre trycket. De ursprungliga lymfakterna har två ventilsystem: endoteliska mikroventiler och klassiska intralymfatiska ventiler. Detta tvåventilsystem ger en mekanism för enkelriktat flöde under kompression och expansion av de initiala lymfakterna. Dessa kompressions- och expansionsrörelser är beroende av muskelkontraktion, andningsrörelser (särskilt inspiration), arteriella pulsationer, posturala förändringar och hudspänning.10 Lymfen flödar med en hastighet på cirka 125 ml/h, och denna hastighet kan ökas tio gånger under träning.

Lymhangioner kan fungera som en pump när de aktivt transporterar lymfa mot en tryckgradient eller som en kanal när de passivt transporterar lymfa nedåt en tryckgradient, vilket beskrivs av Quick11 och Gashev.12 Dessa författare jämför lymhangionet med en ventrikel. Transmuralt tryck är en viktig hydrodynamisk faktor för lymphangionernas kontraktilitet. Det modulerar kontraktionernas styrka och frekvens. Zhang et al13 beskrev en rörelsevågsutbredning från en lymphangion till nästa på grund av en pacemakerplats på inloppssidan i ventilen i varje lymphangion. Flödet är relaterat till tryckförändringarna mellan två lymphangioner och stimulerar en ny kontraktion. Quick och Gashev föreslår att endotelets reaktion på väggspänning och skjuvspänning nära inloppsventilplatsen kan vara en av de mekanismer som är ansvariga för lymfatiska rörelser.

De ledande lymfkärlen innehåller glatt muskulatur som drar ihop sig med en hastighet av 1 till 15 cykler per minut,14 i fasopposition: ett lymfhangion drar ihop sig när nästa dilaterar, så att ett är tomt när nästa är fullt.

Lymfkärlen har ett lågt inre tryck (flera mm Hg), men är mycket känsliga för tryckgradienter, vilket har ett inflytande vid t.ex. ödem. Andra faktorer kan störa pumpens aktivitet. Pumpen är till exempel bara aktiv vid låg syretryck (25-40 mm Hg). Omvänt hämmar en hög syrenivå kontraktionernas frekvens och amplitud.

Lymfsystemet är aktivt, men vissa författare menar att huruvida det är aktivt eller passivt beror på miljön. Vid vissa sjukdomar, där en betydande vätskeavrinning behövs, utvidgas lymfkärlen och förlorar sin kontraktila aktivitet. Med hjälp av matematiska modeller har Quick et al11 påvisat en tryckgradient längs lymfatiska system med ett övertryck i de omgivande vävnaderna. I detta fall är dräneringen bättre om kärlen är dilaterade snarare än spontant kontraherande.

Lymfsystemet är mycket anpassningsbart och känsligt för små interna eller externa tryckskillnader. Embryologiskt kan lymfatiska endotelceller skiljas från vaskulära endotelceller och har specifika receptorer, vilket tyder på att de också har en specifik farmakologisk roll.

LYMPHATISKA SYSTEMETS FARMACOLOGI

Då det lymfatiska systemet jämfördes med det vaskulära systemet har vasoaktiva läkemedel testats på lymfatiska system, men vi vet att receptorerna på de lymfatiska endotelcellerna skiljer sig från receptorerna på de vaskulära endotelcellerna. Vissa vasoaktiva medel kan reglera aktiviteten i lymfkärlen. Flera ämnen, särskilt kardiovaskulära läkemedel, har testats in vitro (isolerade lymfatiska system från nötkreatur) och på djur (får, råtta). Det har visats att lymphangioner är känsliga för vasoaktiva läkemedel som kväveoxid (NO)-donatorer,15,16 prostaglandiner och tromboxan.17 Vasodilatorer som NO tenderar att minska kraften och frekvensen av lymfatiska pumpningar. Vasokonstriktorer, som tromboxan, verkar ha motsatt effekt.

Med hjälp av intravitalmikroskopi på mesenteriska lymfatiska system hos råttor testades adrenerga läkemedel på den lymfatiska aktiviteten. Receptorantagonisterna alfa 1 (prazosin) och alfa 2 (yohimbin) ändrar inte diametern eller den kontraktila aktiviteten hos lymfatiska organ, vilket tyder på att det inte finns någon adrenerg tonus i lymfatiska organ. Noradrenalin och fenylefrin ökar kontraktionsfrekvensen och minskar diametern. Dessa experiment tyder på att lymfatiska funktioner kan ökas genom alfa-1- men inte alfa-2 adrenoreceptorer.18

Bradykinin ökar frekvensen, styrkan och varaktigheten av kontraktionerna i initiala lymfkärl.19,20 Dess effekt på mesenteriska lymfkärl hos råttan kan visualiseras med hjälp av intravitalmikroskopi (figur 4).

Figur 4. Effekten av bradykinin på lymfatiska kontraktioner.

Med bakgrund av det senaste intresset för lymfatiska system och påvisandet av att det lymfatiska systemet är ett system som är skilt från och skiljer sig från det vaskulära systemet, med specifika lymfatiska endotelceller, har Ohhashi21 gått igenom ny farmakologisk forskning om lymfatiska system. Det har till exempel visats att generering av endogent NO och reaktiva syreradikaler (ROR) från lymfatiska endotelceller och aktivering av ATP-känsliga kaliumkanaler (KATP) spelar en roll i regleringen av lymftatransporten. NO som frigörs från dessa endotelceller (genom det konstitutiva NO-syntaset) hämmar rytmen och amplituden för pumpaktiviteten. ATP inducerar dilatation och hämmar också den lymfatiska pumpaktiviteten. Acetylkolin framkallar relaxation av lymfkärlen genom frisättning av NO och har negativa kronotropa och inotropa effekter på pumpen. Endotelin ökar lymfkärlens vasomotion med hjälp av kalcium.

På grund av lymfkärlens roll i tumörmetastaser nämner Ohhashi också ämnen som frisätts av tumörceller, som NO och derivat, som minskar pumpens aktivitet. Utsöndrade makrofager som finns i lymfkärlen eller lymfkörtlarna frigör, när de aktiveras av bakteriella lipopolysackarider, NO och vasodilaterande prostaglandiner, vilket minskar pumpaktiviteten. Ödem är en av konsekvenserna av låg pumpaktivitet.

Lymfatiska systemet vid sjukdom

Skador på det lymfatiska systemet kan orsaka lymfödem. Primärt lymfödem är ett ärftligt tillstånd som kan uppträda i olika delar av kroppen och i olika åldrar. Vanligare är sekundärt lymfödem, som kan bero på inflammation, invasion av bakterier eller parasiter, ocklusion efter operation eller bestrålning av tumörer. Detta är den kliniska manifestationen av en obalans av krafter vid kapillärväggen. Ödem är en överdriven ansamling i det interstitiella rummet av vätska som inte har återabsorberats av kapillärerna eller tagits upp av lymfkärlen. Den kan uppstå på grund av obstruktioner, lymfatisk insufficiens, ökad proteinpermeabilitet, inflammation och minskning av plasmaproteiner. Hos människor används bensopyroner (kumarin, oxerutiner och diosmin), flavonoider och ruscus-extrakt för att behandla ödem med högt proteininnehåll. De minskar svullnad och smärta och förbättrar läkning och syresättning. Bensopyroner ökar antalet makrofager, som lyserar överflödiga proteiner, och förbättrar pumpningen genom samlande lymfkärl.22

Lymfsystemet har en viktig roll i immunförsvaret.23 Lymfkärlen och lymfkörtlarna transporterar antikroppar, lymfocyter, men även bakterier. Det lymfatiska systemet spelar en viktig roll vid alla sjukdomar med en inflammatorisk process (reumatoid artrit, lupus, sklerodermi). Vid aids kan hiv spridas via lymfkärlen, vilket skulle kunna vara ett mål för antivirala läkemedel. Det lymfatiska systemet interagerar också med matsmältningen och hjälper till med reabsorptionen av fett, och dess dysfunktion kan leda till undernäring, ascites och fetma.

Som framgår ovan har det lymfatiska systemet betydelse för många sjukdomar som har olika organ (lever, hjärta, njurar, mage, blod) och olika orsaker (virus, bakterier, hemorragisk chock, organtransplantation, autoimmunitet). I de flesta fall är det kliniska tecknet ödem.

Lymfatiska systemets roll vid spridning av cancer

Lymfkärlen spelar en avgörande roll vid spridning av solida tumörer, särskilt i bröstet, lungan, tjocktarmen och prostatan.5 Tumörcellerna transporteras genom lymfkärlen till lymfkörtlarna och sprids sedan till andra knutor och organ. Tumörcellerna själva inducerar lymphangiogenesen genom att utsöndra ämnen som utlöser proliferation av lymfkärl. Själva lymfsystemet kan också vara platsen för cancer, t.ex. lymfom, som beror på omvandling av lymfocyter.

KONKLUSION

Efter år då lymfsystemet var försummat har nya arbeten visat att det spelar en central roll eller är inblandat i inflammation, cancer, astma, transplantationsavstötning och lymfödem. Detta förnyade forskningsintresse har redan lett till framsteg inom förebyggande och behandling, t.ex. en anti-VEGFR-3-antikropp, som hämmar den lymfatiska regenerationen, och gen- eller genproduktterapi av lymfödem.24