Beteendets synaptiska grund En av de största utmaningarna inom neurovetenskaplig forskning är att förstå hur cellerna i hjärnan (neuronerna) använder sina specialiserade kontakter (synapserna) för att leda och omvandla information så att vi kan uppfatta vår omvärld och i sin tur styra beteenden. En fascinerande funktion hos nervsystemet är dess förmåga att hålla reda på tiden. Känslor, tankar och handlingar är dynamiska händelser som kräver att hjärnan kodar tidens gång. För många uppgifter, t.ex. att spela musik eller idrotta, kräver ett korrekt utförande en exakt uppskattning av tidsintervall i intervallet millisekunder till sekunder. Men hur neuronala element i hjärnans kretsar representerar tid är inte klarlagt. Synaptiska förbindelser mellan neuroner ändrar sin styrka dynamiskt under korta aktivitetstillfällen, och vi antar att de därför skulle kunna fungera som ”cellulära timers” och därmed vara ett substrat för kodning av tid inom neurala nätverk för att generera exakta beteenden. En specialiserad region i hjärnan, lillhjärnan, lär sig exakta tidsmässiga detaljer av vår inre och yttre sensoriska värld för att finjustera motoriska och kognitiva beteenden. Brister i lillhjärnans funktion skulle kunna förklara förändrade sensoriska reaktioner vid schizofreni eller autism. Lyckligtvis är den cerebellära kretsarkitekturen ganska enkel och har endast en handfull väldefinierade neurontyper. Detta gör det unikt lätt att fastställa vilken roll varje neurontyp och dess synaptiska förbindelser spelar för att generera exakt tidsbestämda handlingar.
Hypotes: Laboratoriet för synaps- och kretsdynamik (SCD) har gjort banbrytande upptäckter om synapsernas olika funktioner i lillhjärnan (figur 1) samt om den molekylära organisationen i nervterminaler som driver denna mångfald. Därefter har vi utvecklat en matematisk modell som ger förutsägelser om hur synaptisk mångfald är ett substrat för kretsberäkningar som ligger till grund för djurens beteende (figur 2). Huvudhypotesen är att dynamiska förändringar i synaptisk styrka är nödvändiga för att generera en distribuerad representation av tiden, som kan användas som en matematisk grund för att lära sig godtyckliga former av utgångsneuroner. Denna distribuerade representation av tid gör det möjligt för lillhjärnan att exakt tidsbestämma handlingar.
Ansats: SCD-laboratoriet har genomfört ett forskningsprogram i flera skalor som kopplar makromolekylär organisation vid synapserna till funktionen av neurala kretsar som driver vältajmade beteenden. Projekten i laboratoriet omfattar utveckling av mikroskopi, användning av patch-clamp och dynamisk tvåfotonavbildning i akuta hjärnskivor, superupplösande avbildning av synaptiska makromolekylära komplex, 2-fotonavbildning med hög hastighet och slumpmässig åtkomst av neuronal populationsaktivitet och inspelningar av enskilda enheter med hjälp av Neuropixelsonder med hög täthet i vakna möss som beter sig. Statistiska och numeriska metoder används för att anpassa datamängder till matematiskt formaliserade hypoteser. 
Figur 1. MF-GC-synapsens mångfald. Genomsnittliga synaptiska strömmar för fem synapstyper (grupper) som svar på 100 Hz tågstimuli som visar olika amplituder och kortsiktig plasticitet. 
Figur 2. Simulering av PC-pauser under konditionering av ögonlock. a) Schema för konditionering av ögonlock. CS: konditionerat stimulus (rött). US: okonditionerat stimulus (violett). Efter att ha upplevt CS och US som levererats vid en fast tidsmässig kontingens under många försök lär sig djuret att stänga ögonlocket innan US levereras (grönt). En lågpunkt i PC-aktiviteten(blått) föregår ögonlocksstängningen (måltid, grå streckad linje). b) Schema för hastighetsmodellen för cerebellär cortex. MF:erna är klassificerade enligt synapsetyper från Chabrol et al. 2015. Procenttal anger den relativa frekvensen av MF-grupper. Insatser: fördelning av eldningsfrekvenser för olika MF-grupper. c) Exempel på inlärning av ögonlock under 4000 inlärningssteg för en fördröjning på 200 ms. Streckad linje representerar målsignal som används i övervakad inlärningsprocedur. Utan STP-inducerade GC-transienter kan ingen PC-dal läras in (rosa linje). d Ögonlocksinlärning för olika måltider. Olika färger anger PC-svar efter 4000 inlärningssteg av olika simuleringar och motsvarande måltider (streckade linjer).
Tillgängliga tjänster: Postdoktorala stipendier är tillgängliga för studier av den synaptiska grunden för neurala kretsberäkningar som ligger till grund för cerebellarberoende beteenden. Vi har tidigare visat att mångfalden av synaptisk styrka och plasticitet är viktig för den temporala kodningen av multisensoriska stimuli. Med hjälp av teoretiska metoder (figur 2) antar vi nu att synaptisk mångfald är avgörande för uppfattningen av temporala sekvenser av sensoriska stimuli och temporal inlärning. Vi kommer att angripa detta problem med hjälp av tre strategier: 1) synaptiska och neuronala mekanismer kommer att utforskas med hjälp av avbildnings- och elektrofysiologiska metoder i akuta hjärnskivor, 2) beräkningsmodellering och statistisk analys, och 3) med hjälp av neurala pixelinspelningar med hög densitet och modern höghastighets random access in vivo 2-fotonavbildning av nyutvecklade aktivitetsrapportörer (Ca2+ och neurotransmittor), verktyg som är idealiskt lämpade för att registrera högfrekventa spik- och synapsaktivitet hos cerebellära neuroner. Enkelheten i den cerebellära kortikala konnektiviteten lämpar sig för inspelning från var och en av de fem huvudneuronerna för att direkt testa nätverksmodellens förutsägelser av de beräkningar som kretsen kan utföra. Vi tar emot sökande för varje metod (in situ, in vivo och beräkningsmetod). De sökande bör därför ha tidigare erfarenhet av elektrofysiologi, avbildning eller in vivo-inspelningar på vakna djur och ha goda kunskaper i signalanalys. Laboratoriet är tvärvetenskapligt med neurofysiologer in situ och in vivo, fysiker (optik) och teoretiska neurovetare som arbetar i en mycket samarbetsinriktad miljö. Om du är intresserad, skicka ett CV och en motivering till [email protected].