Telomerförkortningshastighet förutsäger arters livslängd

Signifikans

De exakta orsakerna till åldrande är fortfarande inte kända, och det är oklart varför vissa arter lever mindre än 1 dygn medan andra kan leva mer än 400 år.Forskning tyder på att telomerer är relaterade till åldrandeprocessen, men ett tydligt samband mellan en arts livslängd och den initiala telomerlängden har inte kunnat observeras. Här mäter vi telomerlängderna hos en rad olika arter. Vi finner att det faktiskt inte finns något starkt samband mellan en arts livslängd och den ursprungliga telomerlängden. Däremot finner vi en stark korrelation mellan telomerförkortningshastigheten och en arts livslängd.

Abstract

Telomerförkortning till en kritisk längd kan utlösa åldrande och kortare livslängd hos möss och människor genom en mekanism som involverar induktion av ett ihållande DNA-skadereaktion vid kromosomändarna och förlust av cellulär livskraft. Det är dock inte känt om telomerlängden är en universell bestämningsfaktor för arters livslängd. För att avgöra om telomerförkortning kan vara en enda parameter för att förutsäga arters livslängd har vi här parallellt mätt telomerlängden hos en mängd olika arter (fåglar och däggdjur) med mycket olika livslängd och kroppsstorlek, däribland mus (Mus musculus), get (Capra hircus), Audouins mås (Larus audouinii), ren (Rangifer tarandus), gärdsmyg (Gyps fulvus), flasknosdelfin (Tursiops truncatus), amerikansk flamingo (Phoenicopterus ruber) och Sumatraelefant (Elephas maximus sumatranus). Vi fann att telomerförkortningshastigheten, men inte enbart den ursprungliga telomerlängden, är en kraftfull prediktor för artens livslängd. Dessa resultat stöder uppfattningen att kritisk telomerförkortning och den därav följande uppkomsten av telomeriska DNA-skador och cellulär senescens är en allmän bestämningsfaktor för arters livslängd.

Interessant nog, när vi plottade den maximala livslängden mot telomerförkortningshastigheten för de olika arterna, fick vi en potenslagskurva med ett R2-värde på 0,829 (fig. 2E). Ekvationen från denna kurva kan användas för att förutsäga livslängden för en art när den ges av telomerförkortningshastigheten utan att använda någon information om den ursprungliga telomerlängden med ett R2-värde på 0,782 (fig. 2F). Samma grafer kan göras med hjälp av den genomsnittliga livslängden i stället för den maximala livslängden (fig. 2 G och H), och i detta fall är power law-kurvans R2-värde 0,934. Observationen att livslängd kontra telomerförkortningshastighet passar in i en power law-kurva stämmer överens med många naturfenomen som passar in i antingen en power law- eller exponentiell kurva, t.ex. befolkningstillväxt, temperaturavkylning/uppvärmning, stadsstorlekar, utrotning av arter, kroppsmassa, individuella inkomster och antalet anslutningar till noder i ett skalfritt nätverk, bland annat (22⇓⇓-25).

Alternativt kan mer linjära livslängdsförutsägelser göras med hjälp av både den ursprungliga telomerlängden och telomerförkortningshastigheten. I det här fallet verkar det osannolikt att arter dör när deras telomerer är helt eroderade eftersom de livslängder som förutsägs genom fullständig telomererosion är längre än de observerade livslängderna för de flesta arter (SI Appendix, Table S1). Istället finner vi här att längden på telomererna när arter dör vid åldern för den maximala livslängden verkar vara ∼50 % av den ursprungliga telomerlängden för den specifika arten, när man tar hänsyn till genomsnittet av alla uppmätta arter (SI Appendix, Tabell S2). Intressant nog verkar telomerlängden vara ∼75 % av den ursprungliga längden (SI Appendix, Table S2) när man betraktar tidpunkten för den genomsnittliga livslängden. Därför kan vi beräkna livslängden för en art om vi antar att telomererna förkortas med en konstant linjär hastighet och att tidpunkten för döden inträffar när telomererna har förkortats till 50 % eller 75 % av den ursprungliga telomerlängden. Ekvationen för den uppskattade livslängden om telomererna förkortas till 50 % av den ursprungliga längden är följande: ((ursprunglig telomerlängd) – (ursprunglig telomerlängd) × 0,5)/Telomerförkortningshastighet. En plott av den uppskattade livslängden vid 50 % ursprunglig telomerlängd mot den maximala livslängden ger en R2 på 0,565 (fig. 3A). Den uppskattade livslängden vid 50 % ursprunglig telomerlängd i förhållande till den genomsnittliga livslängden ger en R2 på 0,694 (fig. 3B). Liknande grafer presenteras för 75 % ursprunglig telomerlängd (fig. 3 C och D). Med detta dataset ger grafen med 75 % ursprunglig telomerlängd jämfört med den genomsnittliga livslängden de mest exakta resultaten med en R2 på 0,694. Även om R2-värdet är detsamma som värdet i fig. 3B har denna graf också en lutning som ligger närmare ett värde på 1, vilket tyder på en mindre förskjutning mellan den faktiska och den uppskattade livslängden. Observera att bättre korrelationskoefficienter erhålls med power law-regressionskurvorna som använder telomerförkortningshastigheten utan att ta hänsyn till den ursprungliga telomerlängden (fig. 2 E-H).

En annan egenskap som korrelerar med livslängd är kroppsmassa (26). I allmänhet har större arter som elefanter och valar längre livslängd än små arter som möss och kaniner. I en undersökning jämfördes massan och livslängden hos 1 456 olika arter och man fann en tendens till längre livslängd med större massa (R2 = 0,397) (26). Med arterna i vårt dataset observerade vi också en korrelation mellan massa och livslängd (SI Appendix, tabell S3). Artens telomerförkortningshastighet korrelerade också med kroppsvikten med en R2 på 0,413 (SI Appendix, Fig. S1). Arter med högre kroppsvikt tenderar att ha lägre telomerförkortningshastighet och längre livslängd.

Vissa författare har visat ett omvänt samband mellan livslängd och hjärtfrekvens, en variabel som är relaterad till organismens ämnesomsättning (27, 28), även om mer omfattande studier inte verkar stödja denna uppfattning (29). Här har vi satt oss för att ta itu med en potentiell korrelation mellan hjärtfrekvens och telomerlängd. Först observerade vi en korrelation mellan livslängd och hjärtfrekvens med vårt dataset (SI Appendix, Table S3). Vi fann också en linjär korrelation mellan telomerförkortningshastigheten och hjärtfrekvensen med en R2 på 0,974 (SI Appendix, Fig. S2 A och B).

Nästan, för att undersöka effekten av de flera variablerna på livslängden när de kombineras i samma modell, utförde vi en multivariat linjär regression. De ingående variablerna telomerförkortningshastighet, ursprunglig telomerlängd, kroppsmassa och hjärtfrekvens anpassades till antingen den genomsnittliga livslängden eller den maximala livslängden. De data som användes för regressionen presenteras i SI-bilagan, tabell S4. Logvärdet för alla datapunkter användes för regressionen i stället för de ursprungliga värdena. Varje variabel jämfört med den genomsnittliga livslängden eller den maximala livslängden hade antingen en högre linjär R2-korrelationskoefficient när man använde logtransformerade data, eller så fanns det ingen märkbar förändring i korrelationskoefficienten när det gällde variabeln för den ursprungliga telomerlängden. Modellanpassningen till den genomsnittliga livslängden resulterade i ett R2-värde på 0,997 och ett justerat R2-värde på 0,992 (SI Appendix, Table S5), vilket visar att dessa variabler kan förutsäga den genomsnittliga livslängden. P-värdena (som anges i kolumnen Pr(>|t|)) var statistiskt signifikanta för alla variabler. Telomerförkortningshastigheten var den statistiskt mest signifikanta variabeln (P = 0,000422). Modellanpassningen till den maximala livslängden resulterade i ett R2-värde på 0,950 och ett justerat R2-värde på 0,884 (SI Appendix, tabell S6), vilket visar att variablerna också kan förutsäga den maximala livslängden. I detta fall var endast variabeln telomerförkortningshastighet statistiskt signifikant (P = 0,0218). Återigen fann vi ett omvänt förhållande mellan genomsnittlig livslängd och initial telomerlängd med ett P-värde på P = 0,0302, där kortlivade arter har initialt längre telomerer (SI Appendix, Tabell S5). I den multivariata analysen var inte heller sambandet mellan den initiala telomerlängden och den maximala livslängden signifikant i överensstämmelse med en svagare omvänd korrelation mellan den initiala telomerlängden och den maximala livslängden jämfört med den genomsnittliga livslängden (fig. 2 A och C). Dessa resultat bekräftar således att telomerförkortningshastigheten (negativ korrelation), den initiala telomerlängden (negativ korrelation), kroppsvikten (positiv korrelation) och hjärtfrekvensen (negativ korrelation) kan förutsäga artens livslängd och att bland dessa variabler är telomerförkortningshastigheten den variabel som har störst förmåga att förutsäga livslängden.

En sista invändning mot studier med djur i olika åldrar är att en effekt kan uppstå där gamla djur med korta telomerer selektivt försvinner på grund av döden, och dessa telomerer mäts följaktligen inte vid högre åldrar. Därför kan telomerlängden vara artificiellt hög vid de äldre åldrarna eftersom endast djur med längre telomerer fortsätter att överleva vid dessa åldrar. Det faktum att telomerförkortningen med åldern passar in i en linjär regression hos majoriteten av de studerade arterna tyder dock på att detta fenomen inte är särskilt snedvridande i vår aktuella studie. Dessutom skulle ett sådant försvinnande av djur endast förväntas inträffa vid mycket sena åldrar, och majoriteten av djuren i den här studien var inte extremt gamla (Metod).

.