Fettsyror och kostintervention
Lorenzos olja (LO) är en 4:1-blandning av glyceryltrioleat (GTO) och glyceryltrieruccat där glycerol är förestrad med oljesyra (18:1 n-9) respektive erukasyra (22:1). 22:1 finns i stora mängder i Cruciferae-fröoljor som raps, senap osv. Användningen av LO i X-ALD-behandling bygger på observationen att LO sänker nivåerna av mättade VLCFA i plasma och fibroblaster hos patienterna.
Tidigare har begränsat kostintag av mättade VLCFA inte lyckats sänka nivåerna av mättade VLCFA hos X-ALD-patienter (Brown et al., 1982), medan tillskott av GTO sänkte plasmanivåerna av mättade VLCFA genom att minska syntesen av dem (Rizzo et al., 1986, 1987). Glyceryltrierukat lades till GTO av Augusto och Michaela Odone, föräldrarna till Lorenzo Odone (från vilken namnet LO härstammar), en patient som drabbats av X-ALD. LO är effektivare än enbart GTO när det gäller att minska plasmanivåerna av mättade VLCFA hos X-ALD-patienter. Mättade FA förlängs av samma enzym och det verkar som om 22:1 minskar de mättade VLCFA genom negativ återkoppling, en kompetitiv hämning (Bourre et al., 1976).
Användningen av 22:1 var till en början kontroversiell på grund av möjliga hjärtbiverkningar. Oljor med hög halt av erukasyra ger hjärtlipidos hos gnagare men inte hos primater, och negativa hjärteffekter har inte påträffats hos människor efter LO-behandling. Den enda biverkningen är ett måttligt minskat antal trombocyter hos 30-40 % av patienterna och därför krävs övervakning av trombocytantalet.
Flera studier har bekräftat att LO minskar koncentrationen av mättade VLCFA i plasma hos X-ALD-patienter och minskningen är negativt korrelerad med plasmakoncentrationen av 22:1 (Moser et al., 2005). LO administreras i allmänhet som 20 % av de totala kalorierna; om mängden överstiger 30-35 % av de totala kalorierna minskar eller upphävs dess effekt.
LO har också en effekt på plasmanivåerna av andra FA. Efter administrering sänker det de mycket långkedjiga PUFA, i synnerhet DHA, och detta kan motverkas genom DHA-tillskott till patienterna (Moser et al., 1999). Däremot ökar LO mycket långkedjiga MUFA såsom 24:1, 26:1, 28:1, 30:1 och 32:1. Effekterna av denna ökning har inte studerats väl, men eftersom LO-administration normaliserar RBC-viskositeten leder den inte till en snedvridning av cellmembranstrukturen, vilket i stället 26:0 gör.
De tidigare observationerna om LO- och FA-nivåerna gjordes i plasma från X-ALD-patienter och endast begränsad information finns tillgänglig om LO-behandling och FA-nivåer i hjärnvävnad. Några post mortem-studier visade att 22:1 ackumulerades i olika vävnader (lever, fettvävnad) efter behandling av X-ALD-patienter, medan dess nivåer i hjärnan var likartade hos behandlade och obehandlade patienter, vilket ledde till hypotesen att 22:1 inte passerar blod-hjärnbarriären (Poulos et al., 1994, Rasmussen et al., 1994). Genom att använda 14C 22:1 i jämförelse med 14C AA visade dock Golovko och Murphy (2006) att 22:1 kan passera blod-hjärnbarriären, om än långsammare än AA, och att den snabbt metaboliseras i hjärnan, huvudsakligen via β-oxidation. Ett indirekt bevis på detta är normaliseringen av 26:0-nivåerna i hjärnan efter LO-behandling, som observerades i de två post mortem-studier som citeras.
När det gäller effekten av LO på de kliniska symtomen och förloppet av leukodystrofi har två olika studier visat på en fördel: en förebyggande effekt hos symtomfria pojkar med normal MRT i hjärnan och en fördröjning av sjukdomens utveckling hos ”rena” AMN-patienter. I den första studien fanns det en signifikant negativ korrelation mellan minskningen av mättade VLCFA och utvecklingen av MRT och neurologiska avvikelser; minskningen av 26:0-nivåerna ledde till en minskad risk för att utveckla den cerebrala formen i barndomen, med bibehållande av normala kognitiva funktioner och fysisk tillväxt. I den andra studien normaliserade LO-administrering till patienter med AMN nivåerna av mättade VLCFA-ämnen, utan att sjukdomen utvecklades eller med en långsammare utvecklingstakt. Cappa et al. (2012) publicerade preliminära data om fem kvinnliga X-ALD-patienter som behandlades med LO+CLA i två månader. CLA införlivas i hjärnvävnad (Fa et al., 2005, Hunt et al., 2010) och efter behandling ökar dess nivå i cerebrospinalvätskan (CSF). Synergin med LO skulle kunna förklaras på följande sätt: CLA är liksom andra FA (PUFA) en ligand för PPARα och det har visats att den uppreglerar ACOX (Reddy och Hashimoto, 2001, Belury et al., 1997), vilket ökar den peroxisomala β-oxidationen. CLA bör också öka katabolismen av proinflammatoriska molekyler. Efter administrering av LO+CLA minskade IL-6-nivåerna hos tre av fem patienter och förblev oförändrade hos de andra två. Neurofysiologiska fynd efter behandlingen är en förbättring av somatosensoriskt framkallade potentialer (SEP), ett tecken på neurologisk förbättring.
Som tidigare rapporterats minskar LO plasmanivåerna av DHA och detta kan motverkas genom DHA-tillskott till patienterna. I en fallrapport behandlades en manlig patient med den typiska AMN-fenotypen med LO i 7 månader och därefter med DHA i 8 månader. DHA-tillskott (600 mg/dag) bestod av en blandning av triglycerider (medelkedjelånga FA), fiskolja (40 % DHA och 5 % EPA) och E-vitamin som antioxidant. Efter tillskottet ökade DHA- och även EPA-nivåerna i plasma och RBC, vilket möjligen ledde till en antiinflammatorisk effekt. Även om ingen neurologisk förbättring konstaterades, fanns det ingen progression av demyelinisering, vilket tyder på att DHA kan förhindra progression av sjukdomen (Terre’Blanche et al., 2011).
Behandling med enbart DHA har använts vid andra generaliserade peroxisomala sjukdomar, t.ex. Zellwegers syndrom, där en verklig DHA-brist rapporteras (till skillnad från X-ALD), med olika kliniska effekter (Petroni et al, 1998, Martinez et al., 2000, Paker et al., 2010).
LO-tillskott har också förknippats med immunmodulerande strategier, dvs. behandling med interferon β eller immunglobulin. Tyvärr uppvisade patienterna i båda fallen en progression av neurologiska och MR-symptom (Eichler och Van Haren, 2007).