Under de senaste åren har ett stort antal prekliniska och kliniska studier lett till viktiga insikter om virusens roll i astmapatogenes och astmaexacerbationer, liksom om medierande faktorer som är involverade i dessa processer. I en artikel som publicerades i maj 2020 i Journal of Allergy and Clinical Immunology, gick Microbes in Allergy Committee of the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology igenom anmärkningsvärda resultat på detta område.1
Polymorfismer och gener för det medfödda immunförsvaret
I flera kohorter har forskare identifierat polymorfismer i antivirala och medfödda immungener, inklusive STAT4, JAK2, MX1, VDR, DDX58 och EIF2AK2, och dessa polymorfismer är förknippade med mottaglighet och svårighetsgrad för respiratoriskt virus, virusinducerade astmaexacerbationer och astma- eller virusinducerade pipande fenotyper.2 Dessutom har olika gener, däribland ADAM33, IL4R, CD14, TNF, IL13 och IL1RL1, kopplats samman med både sjukdomens svårighetsgrad och astmarisk.1
Rhinovirus
Fortsätt läsa
Rhinovirusvirulens har visat sig variera beroende på art. En studie visade att det finns större odds för måttlig till svår sjukdom med rhinovirus A (odds ratio , 8.2; 95 % KI, 2,7-25,0] och rhinovirus C (OR, 7,6; 95 % KI, 2,6-23,0) jämfört med rhinovirus B i nässköljprover som samlats in från 209 spädbarn.3 Resultaten visade vidare att ett större antal sjukdomar med pipande andning orsakades av rhinovirus A (n=27) och C (n=14) jämfört med rhinovirus B (n=0).
Rodentstudier har visat att rhinovirusinfektion ”leder till uttryck av de epiteliala cytokinerna IL-25, IL-33 och thymic stromal lymphopoietin samt till en ökning av ILC2-celler som är en viktig källa till IL-13 i luftvägarna”, vilket förklaras i den nya översikten1. Dessa vägar är också kända för att vara involverade i svaret på rhinovirus och associerade astmaexacerbationer hos människor. Möss som behandlades med anti-IL-25 uppvisade en dämpning av ILC2-expansion, slemmig metaplasi och luftvägsreaktivitet.4
Respiratoriskt syncytialvirus
I forskning som publicerades 2017 ledde användningen av palivizumab för att förebygga allvarligt respiratoriskt syncytialvirus (RSV) hos högriskspädbarn till en minskning av läkardiagnostiserad återkommande väsande andning under de första sex levnadsåren (15,3 % jämfört med 31,6 % i de behandlade respektive obehandlade grupperna ).5 Denna strategi påverkade dock inte risken för astmautveckling. ”I slutändan verkar RSV ha störst inverkan på astmarisken under ett kritiskt fönster för lungutveckling för spädbarn som föds under hösten (på norra halvklotet) och som är ungefär 4 månader gamla under toppen av RSV-säsongen på vintern”, enligt AAAAI-dokumentet.1
Rollen för specifika bakterier
En rad resultat tyder på ett samband mellan närvaron av specifika bakterier och sjukdomens svårighetsgrad, bland annat resultaten från flera spädbarnsstudier som visar att närvaron av Streptococcus, Moraxella eller Haemophilus i de övre luftvägarna under infektioner i de övre luftvägarna var förknippad med en större sannolikhet för symtom från de nedre luftvägarna. RSV-bronkiolit har kopplats till en ökad förekomst av Streptococcus och Haemophilus, medan rhinovirus-bronkiolit har kopplats till en ökad förekomst av Moraxella och Haemophilus.
Fynd tyder på ett samband mellan förekomst av bakterier och luftvägsinflammation. Forskare har till exempel noterat ett samband mellan Haemophilus influenzae-kolonisering av spädbarnets luftvägar före virusinfektion och ökat uttryck av lokala inflammatoriska cytokiner. I musmodeller var intranasal administrering av Lactobacillus rhamnosus förknippad med förbättrat immunsvar, vilket kan tyda på att vissa bakterier skulle kunna ha skyddande och profylaktiska effekter mot virusinfektioner.6
Tarmens mikrobiom
Ackumulerade bevis tyder på att tarmmikrobiomet påverkar det antivirala immunförsvaret och utvecklingen av astma, inklusive en tidigare studie som visade att intakt kommensal mikrobiota krävdes för att inflammasomerna skulle aktiveras på rätt sätt som svar på luftvägsinfektion med influensavirus.7
Studier har klargjort att ”unika komponenter i virusgenomet bidrar till luftvägssjukdom, och kunskap om dessa faktorer kan också bidra till utveckling av vaccin- och terapeutiska strategier som är inriktade på de proteiner som är ansvariga för specifika sjukdomsegenskaper”.”1
Potential of Pre-Seasonal Treatment
I PROSE-studien (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01430403) av barn med atopisk astma minskade behandling med omalizumab före säsongen exacerbationer under hösten jämfört med placebo och boost av inhalerad kortikosteroid.8 Omalizumab förbättrade också interferon-α-svaren på rhinovirus, och större ökningar av interferon-α var förknippade med färre exacerbationer (OR, 0,14; 95 % KI, 0,01-0,88).
Vitamin D-tillskott
I en metaanalys av två kliniska prövningar ledde D-vitamintillskott (2400 eller 4000 IE per dag) under graviditeten till en 25-procentig minskning av astma och/eller risken för återkommande väsande andning hos spädbarn under de tre första levnadsåren, särskilt hos kvinnor med adekvata D-vitaminnivåer i serum vid baslinjen9 . ”Det föreslogs att de gynnsamma effekterna av D-vitamin kan vara relaterade till förstärkning av lungornas tillväxt och utveckling i livmodern och främjande av antimikrobiella effekter, vilket minskar luftvägsinfektioner tidigt i livet och/eller ger immunmodulerande effekter”, skrev författarna till AAAI-rapporten.1
Författarna räknar med att forskningen under de kommande fem åren kommer att ytterligare klargöra den roll som respiratoriska och tarm-mikrobiotan spelar för utvecklingen av viralt inducerad astma. De betonar också vikten av primärprevention ett viktigt mål för att minimera effekten av virusinfektioner på väsande andning och astma.
För ytterligare diskussion om effekten av virus på astma kollade vi med James E. Gern MD, professor i pediatrik och medicin, chef för avdelningen för allergi, immunologi och reumatologi och vice ordförande för forskning vid avdelningen för pediatrik vid University of Wisconsin School of Medicine and Public Health i Madison. Dr Gern är medförfattare till en översikt från 2017 om virusinfektioners roll i astmautveckling och exacerbation hos barn.10
Vad vet man hittills om effekterna av luftvägsvirus på astma, och vad har man hittills noterat med COVID-19 i synnerhet?
Dr Gern: Virus är kopplade till astma i alla åldersgrupper. Spädbarn som väser med respiratoriska virus har stor sannolikhet att utveckla astma. RSV kan vara kopplat till icke-allergisk astma, medan barn med allergier som väser med rhinovirus löper mycket stor risk att utveckla astma.
Hos barn och vuxna med etablerad astma är luftvägsvirus vanliga orsaker till akuta astmaexacerbationer. COVID-19-sjukdomar kan också orsaka pipande sjukdomar men är mer benägna att orsaka förkylnings- eller influensaliknande symtom.
Vad är några av behandlingsutmaningarna vid behandling av respiratoriska virus hos astmapatienter, och hur bör dessa hanteras i klinisk praxis?
Dr Gern: Patienter med astma som drabbas av en luftvägsvirusinfektion löper risk att drabbas av akut väsande andning, och detta kan ibland utvecklas till en akut exacerbation. För närvarande finns det inga antivirala behandlingar för att förebygga eller behandla en pågående virusinducerad exacerbation av astma. I stället är förebyggande åtgärder inriktade på att minimera grundinflammation i luftvägarna med hjälp av behandlingar som inhalerade kortikosteroider och – vid svårare astma – behandlingar med biologiska läkemedel.
Vad anser du om AAAAI:s nya arbetsgruppsrapport om detta ämne?
Dr Gern: Det här dokumentet är en bra sammanfattning av vilka personer som löper risk att drabbas av virusinducerad väsande andning och exacerbationer, aktuella strategier för behandling och förebyggande samt pågående forskning om mekanismer och nya metoder för behandling.
Vad bör framtida forskning fokusera på när det gäller effekten av virus på astma?
Dr Gern: Antivirala läkemedel med effekt mot rhinovirus skulle vara ett välkommet behandlingsalternativ och skulle också kunna bidra till att förebygga astma hos spädbarn med tendens till återkommande väsande andning. Luftvägsmikrobiomet är en viktig kofaktor för virusinducerad väsande andning, och mer information på detta område skulle kunna leda till behandlingar. Eftersom allergisk inflammation ökar risken för virusinducerade pipande sjukdomar är det mycket vettigt att behandla grundinflammation vid astma. Slutligen kommer en bättre förståelse av naturliga resistensmekanismer mot luftvägsvirus sannolikt att ge nya mål för behandling.
1. Altman MC, Beigelman A, Ciaccio C, et al. Evolving concepts in how viruses impact asthma: a Work Group Report of the Microbes in Allergy Committee of the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology. J Allergy Clin Immunol. 2020;145(5):1332-1344.
2. Loisel DA, Du G, Ahluwalia TS, et al. Genetiska associationer med virala luftvägssjukdomar och astmakontroll hos barn. Clin Exp Allergy. 2016;46(1):112-124.
3. Lee WM, Lemanske RF Jr, Evans MD, et al. Human rhinovirus species and season of infection determine illness severity. Am J Respir Crit Care Med. 2012;186(9):886-891.
4. Hong JY, Bentley JK, Chung Y, et al. Neonatal rhinovirus inducerar slemmig metaplasi och hyperreaktivitet i luftvägarna genom IL-25 och typ 2 medfödda lymfoida celler. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(2):429-439.
5. Mochizuki H, Kusuda S, Okada K, et al. Palivizumabprofylax hos för tidigt födda barn och efterföljande återkommande väsande andning. Uppföljningsstudie efter sex år. Am J Respir Crit Care Med. 2017;196(1):29-38.
6. Tomosada Y, Chiba E, Zelaya H, et al. Nasalt administrerade Lactobacillus rhamnosus-stammar modulerar differentiellt respiratoriska antivirala immunsvar och inducerar skydd mot infektion med respiratoriskt syncytialvirus. BMC Immunol. 2013;14:40.
7. Ichinohe T, Pang IK, Kumamoto Y, et al. Microbiota regulates immune defense against respiratory tract influenza A virus infection. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(13):5354-5359.
8. Teach SJ, Gill MA, Togias A, et al. Preseasonal treatment with either omalizumab or an inhaled corticosteroid boost to prevent fall asthma exacerbations. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(6):1476-1485.
9. Wolsk HM, Chawes BL, Litonjua AA, et al. Prenatalt D-vitamintillskott minskar risken för astma/återkommande pipa i tidig barndom: En kombinerad analys av två randomiserade kontrollerade studier. PLoS One. 2017;12(10):e0186657.
10. Jartti T, Gern JE. Virusinfektioners roll vid utveckling och förvärring av astma hos barn. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(4):895-906.