Patogeneză
Clostridium tetani produce două exotoxine, tetanolizina și tetanospasmina.10,70,71 Tetanolizina este o hemolizină sensibilă la oxigen înrudită cu streptolizina și cu θ-toxina lui Clostridium perfringens. Este posibil să joace un rol în stabilirea infecției la locul de inoculare, dar nu are niciun alt rol cunoscut în patogeneza bolii.85 Tetanospasmina, denumită toxina tetanică, este neurotoxina care provoacă manifestările tetanosului. Toxina este o proteină produsă intracelular în timpul fazei logaritmice de creștere bacteriană și eliberată la autoliză. Genele pentru toxina tetanică și regulatorul său de transcripție sunt prezente pe o plasmidă.86-88 Diferențele observate în ceea ce privește toxigenicitatea tulpinilor de referință C. tetani sunt legate de eterogenitatea clonelor constitutive ale tulpinilor; o toxigenicitate mai scăzută rezultă atunci când există amestecuri de organisme cu și fără plasmidă.89
Toxina tetanică are o greutate moleculară aproximativă de 150 000 kDa și este sintetizată ca un singur lanț polipeptidic de prototoxină. Atunci când este eliberată prin moarte celulară, prototoxina este scindată de proteaze bacteriene sau tisulare în forma sa activă, care constă dintr-un lanț ușor de 50.000 kDa, domeniul toxic, și un lanț greu de 100.000 kDa cu două domenii legate de legarea la membrană și de translocare. Lanțurile ușoare și grele sunt ținute împreună de o singură legătură disulfidică; o a doua legătură disulfidică leagă două situsuri ale lanțului greu.90-92 Cele trei domenii distincte ale toxinei sunt legate de etapele separate de legare la receptorul neuronal, internalizare, transport intraaxonal, translocație membranară și activitate enzimatică țintă. Capătul carboxi-terminal al lanțului greu (HC, sau fragmentul C) se leagă de situsurile receptorilor și este necesar pentru internalizarea prin endocitoză;93 capătul amino-terminal (HN) al lanțului greu mediază transportul intra-axonal și, la interneuronii centrali, translocarea moleculei de toxină în citosolul neuronal.92,94,95 Lanțul ușor este o endopeptidază care este responsabilă de proprietățile toxice specifice tetanospasmului (discutate mai târziu).92,96
Toxina tetanică este una dintre cele mai puternice otrăvuri cunoscute, în funcție de greutate, datorită neurospecificității sale absolute și a funcției enzimatice la locul de acțiune.96 Doar 1 ng/kg va ucide un șoarece; 0,3 ng/kg va ucide un cobai.97 Doza letală minimă estimată la om este mai mică de 2,5 ng/kg.97 Diferite specii au niveluri diferite de receptivitate la toxină: pisicile, câinii, păsările și poikilotermele sunt relativ rezistente la efectele sale; șoarecii, cobaiul, maimuțele, oile, caprele și în special caii sunt sensibile. Humeau și colaboratorii au descris dovezi că aceste diferențe sunt rezultatul unor diferențe specifice în ceea ce privește legarea toxinei și activitatea de blocare a neurotransmițătorilor.98
Infecția începe de obicei cu inocularea sporilor în răni, însoțită de leziuni tisulare, necroză și condițiile anaerobe necesare pentru germinarea sporilor și replicarea bacteriană. Calciul ionic pare să crească necroza locală și probabilitatea de infectare cu C. tetani; prezența sa în solul care contaminează rănile poate spori germinarea sporilor și replicarea bacteriană.99
Transportul toxinei de la locul infectat în SNC este complex (figura 33-2). După eliberarea extracelulară, toxina difuzează către joncțiunile neuromusculare ale neuronilor α-motori din țesutul muscular adiacent sau către sistemul limfatic, care transportă toxina în fluxul sanguin, ceea ce duce la diseminarea sistemică și absorbția pe scară largă.10,100 Toxina pătrunde în neuronii motori α prin intermediul unui proces de legare secvențială a unui dublu receptor care implică polisialganglioside specifice și, eventual, glicoproteine, în microdomeniile rafturilor lipidice, urmat de internalizare prin endocitoză mediată de clathrin.95,101-107 Odată internalizată, toxina este transportată de un sistem de transport axonal retrograd specific către corpul celular al neuronului motor cu o viteză de 3 până la 13 mm/oră.96,106,108-111 Mecanismul de eliberare a acesteia în joncțiunile sinaptice contigue nu este clar.96,102,106 Intrarea în interneuronii inhibitori adiacenți din SNC are loc prin intermediul recaptării (reciclării) veziculelor sinaptice, prin care toxina se leagă de proteina de membrană a veziculelor sinaptice SV2 și este endocitată în lumenul veziculelor sinaptice.106,108,112,113
După ce se află în interiorul unui neuron inhibitor, lanțul ușor este transferat în citosolul neuronal prin translocație membranară prin intermediul unui canal creat în membrana veziculei de către partea amino-terminală a porțiunii HC a moleculei de toxină. În citosol, legătura disulfidică dintre lanțul greu și cel ușor este ruptă, eliberând lanțul ușor pentru a-și începe activitatea enzimatică toxică.96,102,113 Lanțul ușor este o endoprotează de zinc care scindează legăturile peptidice din sinaptobrevin, o proteină a veziculelor sinaptice necesară pentru fuziunea veziculelor cu membrana plasmatică. Fără sinaptobrevina intactă, veziculele sinaptice se acumulează la terminația nervoasă, incapabile să elibereze conținutul lor de neurotransmițători inhibitori glicină sau acid γ-aminobutiric (GABA).83,96,114-116 Cu inhibiția blocată, ratele de ardere de bază crescute ale neuronilor excitatori duc la rigiditate musculară, urmată de multiplicarea reflexelor excitatorii necontrolate care provoacă spasme tetanice caracteristice și, mai rar la nivel cerebral, convulsii.1,10,92,117-119
Toxina tetanică nu traversează bariera hemato-encefalică100; transportul neuronal este singurul mijloc de intrare în SNC.10,120-122 Transportul transinaptic al toxinei intacte permite transferul către neuronii inhibitori din măduva spinării și o diseminare mai largă în SNC. Recuperarea poate depinde de noi conexiuni funcționale sau de degradarea toxinei.123-125
Tetanospasmina poate acționa la nivelul joncțiunilor neuromusculare periferice, al măduvei spinării, al creierului și al sistemului nervos simpatic.10,29-32,95,118,119 În cazul tetanospaspasmei locale, transportul toxinei se face din joncțiunea neuromusculară a mușchiului afectat, fără diseminare hematogenă; efectul predominant este asupra neuronilor inhibitori glicinergici spinali.1,126 În cazul tetanospasmei generalizate, diseminarea hematogenă a toxinei permite o absorbție mai largă la nivelul joncțiunilor neuromusculare; efectul predominant este asupra neuronilor inhibitori GABAergici supraspinali.1 Sindromul clinic pare aproape identic cu otrăvirea cu stricnină, care acționează prin legarea competitivă la receptorii postsinaptici ai glicinei la nivelul neuronilor motori.127 S-a demonstrat, de asemenea, că tetanospasmina interferează cu eliberarea unei varietăți de alți neurotransmițători, inclusiv a acetilcolinei în nervii somatici și autonomi periferici.98,113 Acest lucru explică disfuncția autonomă în cazurile de boală severă, paralizia flască a nervilor cranieni în tetanosul cefalic și slăbiciunea musculară periferică, care adesea este mascată de manifestările mai dramatice ale blocării inhibitorii centrale. Informații mai detaliate despre toxina tetanică pot fi găsite în recenzii recente.92,96,98,102,106,128
.