Abstract
Boala tiroidiană autoimună asociată cu terapia cu interferon se poate manifesta ca tiroidită distructivă, hipertiroidism Graves’ și hipotiroidism autoimun (adesea subclinic), acesta din urmă persistând la mulți pacienți. Există rapoarte înfricoșătoare despre un singur pacient care a dezvoltat extreme de boală tiroidiană autoimună activată de efectele imunomodulatoare ale interferonului. Un bărbat în vârstă de 60 de ani a primit 48 de săptămâni de tratament cu interferon pegylat și ribavirină pentru HCV cronic. După șase luni de tratament, acesta a raportat oboseală, creștere în greutate și încetinirea cogniției. Nivelul seric al hormonului de stimulare a tiroidei (TSH) a fost de 58,8 mIU/L , fT4 11,1 pmol/L și fT3 4,2 pmol/L, cu anticorpi anti-TPO (983 UI/mL ) și anti-TG (733 U/mL ) crescuți. A început tratamentul cu tiroxină cu rezoluție clinică și biochimică inițială, dar a dezvoltat simptome de hipertiroidism cu pierdere în greutate și tremor 14 luni mai târziu. TSH-ul seric a fost <0,02 mIU/L, fT4 54,3 pmol/L și fT3 20,2 pmol/L, cu un nivel ridicat al receptorului TSH (TRAb, 4,0 U/L ), anticorpi anti-TPO (1.163 UI/mL) și anti-TG (114 U/mL). Scintigrafia cu tehnețiu a confirmat boala Graves cu o captare difuză crescută a trasorului bilateral (5,9% ). Pacientul a început un tratament cu carbimazol timp de 6 luni. Tratamentul a fost întrerupt în urma unei remisiuni clinice și biochimice spontane (TSH 3,84 mIU/L, fT4 17pmol/L, fT3 4,5 pmol/L și TRAb <1 U/L). Acest lucru ridică necesitatea de a monitoriza îndeaproape funcția tiroidiană la pacienți atât în timpul cât și după terminarea tratamentului cu interferon.
1. Context
Aproximativ 3% din populația mondială, sau 180 de milioane de persoane, sunt infectate cu virusul hepatitei C (VHC) și 38-76% vor avea cel puțin o manifestare extrahepatică . Într-o cohortă mare de adulți americani cu VHC, o proporție mică, dar apreciabilă, va dezvolta o boală tiroidiană autoimună semnificativă din punct de vedere clinic (AITD) (HR ajustat 1,13), ceea ce face ca AITD să fie cea mai frecventă endocrinopatie la pacienții cu VHC .
Expunerea exogenă la terapiile pe bază de interferon- (IFN-) este cunoscută de mult timp ca având o predilecție pentru a provoca AITD. IFN-urile sunt o familie de proteine citokine produse de globulele albe din sânge, fibroblaste și celule ale sistemului imunitar adaptativ. În concordanță cu numele lor, acestea interferează cu replicarea virală, printre alte funcții. Există trei grupe principale de IFN, și anume, alfa (α), beta (β) și gamma (γ). Interferonul-α este utilizat în mod obișnuit pentru capacitatea sa clinică de a modifica răspunsul imunitar într-o varietate de afecțiuni, cum ar fi VHC și scleroza multiplă. Înainte de apariția medicamentelor antivirale cu acțiune directă (DAAs), terapia combinată de IFN-α pegilat și ribavirină a rămas standardul de aur pentru tratamentul pacienților cu infecție cronică cu VHC; cu toate acestea, în multe părți ale lumii (inclusiv în Australia), terapiile pe bază de IFN-α sunt încă utilizate . Au fost raportate numeroase cazuri de AITD la pacienții cu VHC în cadrul tratamentului actual sau ulterior tratamentului pe bază de IFN . Datele din trei studii efectuate pe 421 de pacienți care aveau anticorpi negativi înainte de terapia cu IFN-α au arătat pozitivitate anti-TPO la 9,5%, iar peste jumătate (58%) dintre acești pacienți au dezvoltat AITD manifestă. În general, reunind ratele incidente din șase studii, AITD pare să afecteze între 2,7 și 10%, sau o medie de 6%, din pacienții tratați cu IFN-α .
Hipotiroidismul este forma dominantă de disfuncție tiroidiană, dar studiile variază în ceea ce privește incidența sa, de la 66 la 97% din cazuri . Mai mult, peste 87% dintre pacienții hipotiroidieni sunt, de asemenea, pozitivi pentru anticorpii anti-TPO, reflectând baza sa ca proces autoimunitar. Este important faptul că hipotiroidismul autoimun poate persista la 56 până la 59% dintre pacienți. Incidența hipertiroidismului variază, de asemenea, în funcție de studii, cu aproximativ 25% până la 60% suferind de tirotoxicoză tranzitorie, iar restul având dovezi scintigrafice și/sau biochimice de hipertiroidism Graves, mulți dintre aceștia necesitând tratament . În schimb, un studiu amplu de 869 de pacienți cu VHC care au primit IFN-α a raportat tiroidită bifazică responsabilă pentru majoritatea cazurilor de AITD (58%) .
Cu unele excepții, există foarte puține rapoarte de caz care raportează cazuri extreme de AITD la un singur pacient în asociere cu tratamentul cu IFN-α . Conceptul de „tiroidă oscilantă” a fost ilustrat în două cazuri recente, în care modelul bifazic caracteristic al tiroiditei, tirotoxicoză inițială TRAb-negativă cu dezvoltarea ulterioară a hipotiroidismului clinic și biochimic, a fost urmat apoi de dovezi biochimice și scintigrafice de hipertiroidism Graves . Până în prezent, există puține rapoarte care să documenteze dezvoltarea unui hipotiroidism clinic și biochimic inițial asociat cu titluri ridicate de anti-TPO cu dezvoltarea ulterioară a bolii Graves la un singur pacient, ilustrând un model clinic nou de AITD. Acest caz evidențiază, de asemenea, importanța înțelegerii mecanismului fiziopatologic care stă la baza evoluției imprevizibile a bolii autoimune asociate cu IFN-α, așa cum se discută mai jos.
2. Prezentare de caz
Un bărbat în vârstă de 60 de ani, originar din China, fără antecedente de boală tiroidiană sau autoimună, a primit o cură standard de 48 de săptămâni de tratament cu IFN-α pegilat și ribavirină pentru VHC cronică (genotip 1b) cu obținerea unui răspuns virologic susținut. Avea boală hepatică cronică compensată cu ciroză (Child-Pugh A) fără alte complicații și fără alte probleme medicale raportate. A negat utilizarea anterioară de amiodaronă, litiu, medicamente sau suplimente care conțin iod sau expunerea la substanță de contrast. Era nefumător și nu consuma alcool. La șase luni după începerea tratamentului, la o vizită clinică de rutină, a raportat oboseală, o creștere în greutate de 3 kg și o cogniție încetinită. El a negat modificări ale pielii, părului sau ale obiceiurilor intestinale. La examinare, semnele sale vitale au fost normale. Greutatea sa era de 78 kg, cu un indice de masă corporală (IMC) de 26,8 kg/m2. Nu prezenta gușă și nu existau semne de edem, dermopatie, oftalmopatie sau limfadenopatie. Examinările cardiace, respiratorii și gastrointestinale erau normale și, în special, nu erau prezente stigmate de boală hepatică cronică. Un examen neurologic periferic, inclusiv reflexele, a fost normal.
Biochimia serică, inclusiv electroliții, funcția renală și hemograma completă au fost în limite normale, fără dovezi biochimice sau serologice de boală hepatică decompensată. Alfa-fetoproteina (AFP) a fost normală la 3,5 kIU/L . ARN-ul cantitativ al VHC înainte de tratament a fost >3.000.000 UI/mL și a fost nedetectabil la 6 luni după începerea tratamentului. O ecografie abdominală recentă a evidențiat un ficat radiologic normal, fără semne de hipertensiune portală sau leziuni hepatice. Nivelul seric al hormonului de stimulare a tiroidei (TSH) înainte de tratament a fost de 1,65 mIU/L, cu o valoare normală a T4 liber (fT4) de 14,5 pmol/L . TSH-ul la momentul revizuirii (adică 6 luni mai târziu) a fost de 58,8 mIU/L, T4 liber a fost de 11,1 pmol/L, iar T3 liber a fost de 4,2 pmol/L (Figura 1(a)). Anticorpii anti-TPO (983 UI/mL, normal <35) și anti-TG (733 U/mL, normal <80) au fost crescuți (Figura 1(b)).
(a)
(b)
(a)
(b)
Datorită simptomelor și dovezilor biochimice de hipotiroidism autoimun, pacientului i s-a inițiat un tratament standard de substituție cu tiroxină pentru adulți cu 100 mcg pe zi. Simptomele sale s-au ameliorat și a avut loc o rezolvare clinică și biochimică completă a stării sale hipotiroidiene. Paisprezece luni mai târziu, pacientul a revenit pentru control și a raportat simptome de hipertiroidism cu pierdere în greutate, tremor și palpitații. Pierduse 5 kg în greutate. La momentul reexaminării, TSH-ul seric a fost suprimat la <0,02 mIU/L, cu fT4 ridicată de 54,3 pmol/L, fT3 de 20,2 pmol/L și un TRAb ridicat de 4,0 U/L (normal <1,0), cu anticorpi anti-TPO (1.163 UI/mL) și anti-TG (114 U/mL). Scanarea cu tecnețiu a evidențiat o captare de trasor crescută difuză bilaterală (5,9%, normal 0,5-3,5%), în concordanță cu boala Graves (Figura 2).
Tiroxina pacientului a fost întreruptă și a fost pus sub tratament antitiroidian cu carbimazol 5 mg TDS. El a autoîncetat tratamentul 6 luni mai târziu, cu remisiune clinică și biochimică întâmplătoare. TSH-ul său seric era de 3,84 mIU/L, fT4 17 pmol/L și fT3 4,5 pmol/L, dar cu anti-TPO persistent ridicat la 383 UI/mL. Anti-TG 23 U/mL și TRAb < 1 U/L au fost normale. La momentul redactării acestui articol, pacientul a rămas eutiroidian din punct de vedere clinic și biochimic.
3. Discuție
Dezvoltarea hipotiroidismului cu boală Graves ulterioară reprezintă un model clinic rar și nou al AITD în urma tratamentului cu IFN-α. Deși AITD asociată cu IFN-α a fost descrisă de mai bine de 30 de ani, mecanismele imunologice au fost elucidate doar recent . Acest lucru este relevant din punct de vedere clinic în multe părți ale lumii, inclusiv în Australia, unde terapiile pe bază de IFN-α sunt încă utilizate pentru tratarea infecției cronice cu VHC. De exemplu, deși ADAA devin standard de îngrijire la nivel mondial, tratamentul pentru genotipul 1 al VHC (54% din cazurile diagnosticate în populația australiană) implică injecții săptămânale de IFN pegilați, cu comprimate de ribavirină de două ori pe zi și un comprimat de simeprevir (Olysio) o dată pe zi. Pentru genotipul 3 (37% din populație), terapia de bază este o combinație de injecții săptămânale de IFN pegylat și comprimate zilnice de ribavirină pe o perioadă de 26 de săptămâni . Astfel, IFN-α este încă utilizat în toată țara și în multe părți ale lumii, ceea ce face ca efectele adverse ale terapiei cu IFN-α să fie relevante pentru hepatologi, endocrinologi și medicii de îngrijire primară.
Pacienții cu VHC cronic fără tratament anterior cu IFN-α prezintă deja o modulare a sistemului imunitar. În special, răspunsul citotoxic al celulelor T CD4 este amorsat de nivelurile ridicate de interferon-γ (IFN-γ) și interleukină-2 (IL-2) circulante. Atunci când se administrează IFN-α exogen, activarea citotoxică a celulelor T CD4 este amplificată și mai mult, în primul rând prin intermediul unei căi mediate de Th1, și interacționează cu expresia de suprafață a antigenului complexului major de histocompatibilitate clasa I, exprimat în mod anormal pe tirocite. Rezultatul final este apoptoza și distrugerea tirocitelor și a foliculilor tiroidieni . IFN-α exogen poate, de asemenea, să influențeze trecerea la o cale Th2, ceea ce poate duce la dezvoltarea de autoanticorpi (de exemplu, anti-TPO, anti-TG), ceea ce duce la tirotoxicoză, din cauza ruperii foliculilor tiroidieni și eliberării în circulație a hormonilor tiroidieni depozitați. Tiroidita este confirmată prin scanare cu captare scăzută a pertehnetatului și titluri pozitive de autoanticorpi tiroidieni. Tionamidele sunt contraindicate în acest scenariu, având în vedere probabilitatea de a exacerba disfuncția tiroidiană, iar corticosteroizii sunt ineficienți. În urma epuizării rezervei de hormoni tiroidieni, se poate ajunge la hipotiroidism și ulterior la recuperare, deși mulți pacienți vor rămâne hipotiroidieni . În mod interesant, pacientul nostru index a dezvoltat un hipertiroidism autoimun în concordanță cu boala Graves, cu titluri pozitive de anticorpi TRAb, T3-toxicoză și scintigrafie de confirmare, în urma hipotiroidismului inițial. Faptul că boala Graves, despre care se crede că se datorează unei producții de TRAb stimulatoare, mediată de Th2, este mult mai puțin frecventă la pacienții tratați cu IFN-α sugerează că IFN-α activează preferențial imunitatea Th1, ceea ce, la rândul său, duce la o rată mai mare de tiroidită distructivă observată la acești pacienți. Acest lucru este în concordanță cu rapoartele anterioare conform cărora IFN-α poate avea efecte supresive asupra imunității Th2 și susține rezultatele mai multor studii care ilustrează faptul că forma predominantă de AITD la pacienții tratați cu IFN-α este într-adevăr hipotiroidismul autoimun.
Nu se știe de ce boala Graves se dezvoltă mai târziu, chiar și după încetarea IFN-α. S-a propus că există o modulare suplimentară a sistemului imunitar la un individ susceptibil din punct de vedere genetic prin intermediul unui mecanism Th2, ceea ce duce la producerea de imunoglobulină stimulatoare de TSH (TSI) . Spre deosebire de hipotiroidism sau tiroidita bifazică, boala Graves se poate dezvolta mult mai târziu după tratament, ca în cazul pacientului index, care a devenit tireotoxic la 9 luni după terminarea tratamentului cu IFN-α. În general, AITD indusă de IFN-α poate apărea de la 4 săptămâni până la 23 de luni, cu un debut median de 17 săptămâni după începerea IFN-α . Cu toate acestea, un studiu nu a reușit să evidențieze o diferență în ceea ce privește tipul de AITD care s-a dezvoltat și debutul bolii. Mai mult, un studiu mic de 94 de pacienți nu a reușit să găsească o relație între AITD la pacienții tratați cu IFN-α și parametrii virologici VHC înainte de tratament, genotipul VHC, doza totală de IFN-α pegilat sau ribavirină, utilizarea de IFN-α nepegilat sau rezultatul virologic .
Factorii de risc asociați cu AITD în cadrul tratamentului cu IFN-α pentru VHC includ sexul feminin (RR 4,4), precum și prezența anticorpilor anti-TPO înainte de terapie (RR 3,9); cu toate acestea, tratamentul cu IFN-α în sine a fost asociat cu dezvoltarea de novo a anticorpilor anti-TPO . Faptul de a fi de sex feminin și de a avea o TSH pretratament mai mare au fost puternic asociate cu tiroidita bifazică, în timp ce etnia asiatică și faptul de a fi fumător actual au scăzut riscul . Se poate spune că funcția tiroidiană de pretratament poate fi utilizată pentru a-i prezice pe cei care dezvoltă AITD, dar este, fără îndoială, indicată la toți pacienții care urmează să înceapă tratamentul cu IFN-α. Deși nu există orientări clare, s-a sugerat ca testele funcției tiroidiene să fie evaluate lunar și la 6 luni după terminarea tratamentului cu IFN-α . Având în vedere acest raport de caz, se poate sugera ca testele funcției tiroidiene să fie evaluate pentru o perioadă mai lungă de timp, de până la 2 ani, după terapia cu IFN-α. În cele din urmă, supravegherea post-terapie ar trebui să fie individualizată pe baza simptomelor pacientului, a antecedentelor personale sau familiale de boală tiroidiană și a prezenței anticorpilor antitiroidieni.
Consimțământul
Consimțământul pacientului a fost obținut înainte de prezentarea acestui raport de caz.
Conflict de interese
Nu există niciun conflict de interese de declarat.
Contribuția autorilor
R. H. Bishay a fost implicat în îngrijirea pacientului, a pregătit lucrarea și a colectat datele și consimțământul pacientului. R. C. Y. Y. Chen a fost implicat în îngrijirea pacientului cu rol de supervizor și a ajutat la editarea lucrării.
.